La muerte de Fernando I de Nápoles llevó a Carlos VIII de Francia a reclamar la corona de Nápoles invocando los derechos de la Casa de Anjou e ignorando que la Casa de Aragón llevaba reinando desde hacía bastantes años. Así pues, entró en Italia cruzando los Alpes en agosto de 1494.
Los Reyes Católicos, temerosos de que la ambición de Carlos VIII pusiera en peligro su dominio sobre Sicilia, enviaron embajadores a Francia y Roma, si bien no consiguieron disuadir al monarca francés, que había empezado a tomar la península Itálica.
Debido a esto, en 1495 fue requerido para una nueva empresa militar de sus soberanos, la intervención en la península Italiana. Desembarcó en Calabria al mando de un pequeño cuerpo expedicionario para hacer frente a las tropas francesas que habían ocupado el reino de Nápoles, sobre el que Fernando de Aragón tenía aspiraciones. Maniobrando con gran habilidad y tras varios éxitos entre los que se incluyen la larga marcha a la fortaleza de Alella (1496), regresó a España en 1498, donde sus triunfos le valieron el sobrenombre de Gran Capitán y el título de Duque de Santángelo.
El nuevo rey de Francia Luis XII mantenía las mismas ambiciones que su predecesor de obtener territorios en Italia, y tras haber firmado una paz con España, el rey francés Invadió Milán y se dispuso a marchar sobre Nápoles. Fernando el Católico no podía permitir esto, por lo que en 1500 el Gran Capitán fue enviado de nuevo a Italia para aplicar, por parte española, el Tratado de Chambord-Granada (1500), que disponía el reparto del reino de Nápoles entre los Reyes Católicos y Luis XII de Francia. Pero los roces que se produjeron desde un principio entre españoles y franceses por dicho reparto desembocaron en la reapertura de las hostilidades. La superioridad numérica francesa obligó a Fernández de Córdoba a utilizar sus grandes capacidades como estratega, concentrándose en la defensa de plazas fuertes de menor importancia asentando las tropas y a la espera de refuerzos.
Así pues, en la batalla de Ceriñola el ejército español venció a las tropas del duque de Nemours, que murió en el combate (1503), y el Gran Capitán se apoderó de todo el reino. Mandó Luis XII un nuevo ejército, que fue igualmente
vencido a orillas del Garellano (1504), y los franceses hubieron de rendir a la plaza fuerte
de Gaeta y dejar libre el campo a los españoles. Terminada la guerra,
Fernández de Córdoba gobernó como virrey en Nápoles durante cuatro años, con toda la autoridad de un soberano. Pero, tras la muerte de la reina Isabel, el rey se dejó imbuir por las habladurías de los envidiosos y, temeroso de que se independizara, le quitó el mando. Sin embargo Gonzalo, para justificar que lo que se decía de él no era cierto, presentó unas cuentas (se conservan en el archivo de Simancas) perfectamente detalladas que desmentían dichos rumores.
Fuente: Martín Gómez, Antonio L., El Gran Capitán. Las Campañas del Duque de Terranova y Santángelo, Ed. Almena, 2000.