La abdicación del emperador Carlos y el reparto de su herencia entre su hijo Felipe y su hermano Fernando, separarán los problemas exteriores del Imperio de los estrictamente concernientes a la Monarquía hispánica, aunque ambas ramas heredarán la enemistad francesa. La diplomacia del Reino galo intentó aprovechar la que suponía menor capacidad militar de Felipe II para recuperar Nápoles, ayudado por el papa Paulo IV, enemigo acérrimo de España. Sin embargo, el ejército español invadió Francia desde el Norte, infligiéndole una grave derrota en San Quintín (1557). La ayuda militar que prestó Inglaterra afirmó aún más la posición española, aunque los ingleses perdieron Calais (1558), lo que terminó por malquistarlos con España, haciendo inviable la continuación de la alianza anglo-española a la muerte de ese mismo año de la reina María.
La necesidad de conversaciones se impuso y en 1559 se firmó la paz de Cateau-Cambrésis. En ella Francia renunció para siempre a sus ambiciones italianas y devolvió Saboya y Piamonte al duque de Saboya, Córcega a Génova y el Monferrato a Mantua. A cambio conservó Calais. Francia y España decidieron trabajar acordes y activamente contra la herencia protestante, lo que va a propiciar en un futuro próximo las guerras de religión francesas. La muerte de Enrique II, en el transcurso de un torneo con el que se celebraban las bodas de su hija Isabel con Felipe II, facilitaría la colaboración, necesaria durante el difícil período del breve reinado del joven Francisco II y de la minoría de Carlos IX.
La paz de Cateau-Cambrésis fue el tratado de mayor importancia de la Europa del siglo XVI, por la duración de sus acuerdos, que estarán vigentes durante un siglo, y porque dará lugar a una nueva situación internacional. Supuso el inicio de la preponderancia española, y por tanto un desplazamiento de los problemas hacia Occidente, gravitación aún acentuada por la unión de Portugal a la monarquía hispánica en 1580. Principal protagonista de las preocupaciones europeas y motivo creciente de fricción serán el comercio y las colonias ultramarinas, que durante la mayor parte de la centuria que se abre ahora dominarán la actuación de la Monarquía hispano-lusitana.
Los acuerdos de Cateau-Cambrésis también significarán un largo período de tranquilidad en la península italiana, tras el asentamiento del poder español y los problemas civiles franceses. Cuando en la segunda mitad del siglo XVII las tornas se vuelvan y la decadencia española sea evidente, Francia estará más interesada por otras áreas geográficas. Por tanto, hasta el siglo XVIII, los Estados italianos podrán vivir en paz, aunque marginados de los principales asuntos europeos.