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Esther Lederberg, la réplica con terciopelo y el fago lambda

Esther en el Cold Spring Harbor Laboratory. Cortesía de The Esther M. Zimmer Lederberg Memorial Website

Esther Miriam Zimmer Lederberg (1922-2006) fue una pionera de la Genética bacteriana. Sus contribuciones al estudio de la Genética de Escherichia coli han estado, desgaciadamente, escondidas tras la personalidad de su marido, Joshua Lederberg, otro pionero de la Genética y poderoso científico. También su humildad y desinterés por premios, reconocimientos y homenajes, hicieron de la Dra. Lederberg una persona fácil de obviar y olvidar cuando se citan sus contribuciones, algunas de ellas de suma importancia, como el desarrollo de la técnica de la réplica con terciopelo. Añadamos discriminación por género desde alguna institución educativa, y ya está servida la polémica completa.

Pero, ¿en qué consiste la réplica por terciopelo? Básicamente, se trata de una técnica para comprobar ciertas propiedades de las colonias de bacterias. Estudiar la genética de los organismos microscópicos tiene la dificultad de que no podemos ver fácilmente sus características. Los guisantes de Mendel eran verdes, amarillos, lisos o rugosos, sus flores blancas o púrpuras. Eso llevó al padre de la Genética a encontrar el gen, la unidad básica de herencia. Pero, ¿qué características podemos estudiar en las bacterias? No podemos ver el color de sus ojos o la longitud de su pelo. Así que para hacer genética de bacterias tenemos que recurrir a otros métodos, fijarnos por ejemplo en propiedades de crecimiento o tróficas. Basicamente, comprobamos si una bacteria puede o no crecer en un medio en concreto.

Debido a su tamaño, al trabajar con microbios no miramos las características de un único individuo, sino de una población de bacterias. Cuando las bacterias crecen en un medio sólido apropiado, normalmente incluido en una gelatina de agar en una caja de Petri, forman en la superficie colonias, es decir, pequeñas montañitas de bacterias donde se acumulan millones de individuos que derivan, eso sí, de una única célula.

Una vez obtenidas esas colonias en el medio apropiado para su crecimiento,  podemos preguntarnos si crecerían en otro medio diferente: con otra fuente de alimentación o con un antibiótico, por ejemplo. Para ello, hay que transferir las colonias a ese nuevo medio. Numerosos investigadores idearon sistemas sencillos para tranferir colonias a varios medios distintos y comprobar así sus características. Edward Tatum había enseñado a J. Lederberg alrededor de 1946 a usar palillos de dientes estériles para transferir colonias. Este procedimiento puede ser efectivo, y como tal se viene utilizando todavía, cuando tienemos pocas colonias que comprobar. Pero si queremos aprovecharnos de una de las más interesantes características de los microorganismos, que es manejar un elevado número de individuos (hablamos de cientos de miles), se hace excesivamente tedioso pincharlas una a una. N. Visconti empleó en los años 1940s papel para tranferir un gran número de colonias, pero el resultado no fue satisfactorio por defectos de adherencia de las bacterias a la celulosa. Leo Szilard y Aaron Novick intentaron emplear cepillos de cerdas de metal. Todos ellos presentaban inconvenientes a la hora de manejar un elevado número de colonias. Lo ideal es un tipo de soporte que conste de numerosos “alambres” diminutos y que pueda transferir fácilmente células de la placa al agar y viceversa. Y ese material es el terciopelo.

Joshua y Esther Lederberg (1) publicaron en 1952 su artículo sobre la réplica en terciopelo. En numerosas ocasiones (2) al citar ese trabajo se ignora a Esther. De hecho, en 1989 se publicó en la revista Genetics una perspectiva de Joshua sobre la idea de la réplica de bacterias (3), donde apenas se menciona a Esther (Esther y Joshua se divorciaron en 1966). Sin embargo, por numerosos testimonios (2) y por el conocimiento de la personalidad de Joshua y Esther, probablemente la mayor parte del trabajo la realizó Esther: visitar numerosas tiendas de tejidos, discutir y conversar con los dependientes, probar diversos tejidos, esterilizar el terciopelo, utilizarlo en cilindros… toda esta labor fue explicada y detallada por Esther a numerosos testigos y compañeros. Un genio en el laboratorio, con una perspicacia inusual y gran capacidad de observación: esas eran las carcaterísticas personales de Esther.

Esther fue toda su vida una científica que se manejaba extraordinariamente bien en el laboratorio, donde la experiencia y la habilidad juegan un papel esencial, y donde el ensayo y error se ejercita sin fin. Nadie tiene duda, sin embargo, que Esther Lederberg fue la única descubridora del fago lambda (5, 6), un virus que infecta la bacteria Eschericha coli. Los primeros artículos donde se cita este descubrimiento tienen a Esther como única autora. Descubrió también la lisogenia, es decir, la capacidad que tiene este virus de integrarse en el cromosoma de la bacteria y pasar “desapercibido” hasta que tiene oportunidad de replicarse y matar a la bacteria. Más tarde se descubrió que esta estrategia también la utilizan virus animales, como por ejemplo el VIH que provoca el SIDA. No han sido pocas las veces que se ha “olvidado” quién fue la autora de estos importantes descubrimientos.

Se ha intentado numerosas veces ocultar y hacer olvidar la labor de la “invisible Esther“, no nos gustaría caer en el mismo error. Sirva como pequeño homenaje esta publicación en el día internacional de la mujer.

Esther Lederberg (18 diciembre 1922-11 noviembre 2006). The Esther Lederberg Memorial Website.

Referencias

  1. Lederberg, J., Lederberg, E. M., March 1952, “Replica plating and indirect selection of bacterial mutants”, Journal of Bacteriology 63(3): 399-406
  2. Esther Lederberg Memorial Website: Replica Platin Missrepresentation
  3. Perspectives: Replica Plating and Indirect Selection of Bacterial Mutants: Isolation of Preadaptive Mutants in Bacteria by Sib Selection”, by J. Lederberg [J. F. Crow and W. F. Dove, Eds.], Genetics, March 1989, 121, 395-399
  4. Lederberg, E. M., 1950, “Lysogenicity in Escherichia coli strain K-12”, Microbial Genetics Bulletin, 1, pp. 5-8, Jan. 1950, Univ. of Wisconsin [Evelyn Maisel Witkin, Editor], Ohio State University, ISSN: 0026-2579, call No. 33-M-4, OCLC: 04079516, Accession Number: AEH8282UW
  5. Lederberg, E. M., 1951, “Lysogenicity in E. coli K-12”, Genetics 36:560 (abstract)

Francisco J. Martínez Mojica: la paradoja científica y la música de cámara

f-martinez-mojica1Pocos han sido los medios de comunicación españoles que en los últimos meses no han llamado para entrevistar a un científico español candidato a los premios Nobel de 2016. Al premio Nobel de Medicina o Fisiología por la grandes repercusiones en el tratamiento de enfermedades mediante ingeniería genética utilizando un sistema que él descubrió. Y al premio Nobel de Química por descubrir el sistema por el que las bacterias adquieren inmunidad frente a virus y otros elementos externos.

En el día de ayer, 5 de octubre de 2016, se descubrió que la Real Academia de las Ciencias de Suecia había otorgado el premio de Química a otros investigadores. Un par de días antes, el de Medicina recayó en un investigador japonés. Pero eso no es en absoluto un fracaso. El premio Nobel puede tardar años en reconocer la labor de los candidatos que lo reciben, y el descubrimiento del Dr. Martínez Mojica es tan importante que estará en la lista de nominados años y años, hasta que finalmente se lo concedan.

Pero, ¿qué es lo que descubrió? Analizando la secuencia del ADN de las bacterias halófilas de la salinas de Santa Pola, identificó unas secuencias repetidas de aproximadamente 30 pares de bases, separadas por secuencias no repetidas de alrededor de 36 pares de bases. Este tipo de repeticiones eran bastante extrañas y no se habían descrito hasta el momento. Algunos años antes se habían encontrado en la conocida E. coli, pero no se habían estudiado en absoluto.

La historia que sigue es un ejemplo paradigmático de como funciona la ciencia en ausencia de fondos: altas dosis de sagacidad, esfuerzo personal y dedicación. Puesto que no había dinero para hacer experimentos, en una universidad que había sido fraccionada por motivos políticos y en el páramo científico de un país poco dado a la inversión en ciencia, la bioinformática es un recurso barato al que recurrir. Y el primer ejemplo importante necesario para la investigación moderna es el acceso libre a la información de secuencias de ADN aportadas por miles de científicos, disponibles en bases de datos de públicas. Estas disposiciones de repeticiones y secuencias espaciadoras estaban en multitud de bacterias y arqueas. Y Francis descubrió que esas secuencias espaciadoras entre las repeticiones correspondían a virus y otros elementos de ADN externos de las bacterias. Y propuso que las bacterias disponían de un sistema para cortar fragmentos de ADN de estos parásitos que la infectan, incorporarlos a su genoma para “recordarlos” y utilizarlos en futuros encuentros para luchar contra ellos. Es decir, algo parecido al sistema inmunitario de los animales.

Se trata de un descubrimiento sensacional de por sí. Llevamos trabajando con bacterias desde hace décadas, por lo que ya están digamos pasadas de moda, como si ya nada se pudiera descubrir en ellas, al menos nada importante. Pero la ciencia nos demuestra tercamente una y otra vez lo equivocados que estamos. Las enzimas de restricción y la reacción en cadena de la polimerasa son dos ejemplos de investigación en bacterias que han revolucionado los estudios genéticos y moleculares, con sendos premios Nobel. El mundo bacteriano es tan antiguo y rico que todavía no sabemos una mínima parte sobre ellas. Lo que pasa es que estamos tercamente empeñados en olvidarlo.

Otra lección que nos da este descubrimiento es la ceguera del sistema científico actual. Las mejores revistas científicas se niegan a publicar los resultados del Dr. Martínez Mojica, lo consideran poco novedoso, no interesante o poco importante (¿qué se puede descubrir en bacterias en el siglo XXI?). Tras el quinto intento, y tras 12 meses de revisión y espera, se logra publicar en el año 2005 en la revista Journal of Molecular Evolution. Otros investigadores estudiando el mismo fenómeno también sufren este desprecio de las grandes revistas científicas. La paradoja está servida: estamos tan obsesionados con los problemas científicos actuales de moda que no vemos los descubrimientos revolucionarios novedosos.

Pero lo mejor estaría por llegar. Resulta que el sistema que emplean las bacterias para cortar y pegar el ADN de los virus que las infectan, también se puede utilizar en otros organismos, incluso en humanos. Grandes centros de investigación, con recursos a montones, aplican la técnica para modificar genomas con una precisión y rapidez asombrosa, increíble hasta la fecha, agilizando las investigaciones en el campo de la edición genómica y abriendo una puerta inmensa la la modificación genética de múltiples maneras. El premio Princesa de Asturias de 2015 se concede a dos de estas investigadores extranjeras que han aplicado estas técnicas. Pero nadie se acuerda del Dr. Martínez Mojica. Los españoles no reconocemos a nuestros propios investigadores.

Hay veces en la vida, muy pocas veces, en las que uno es testigo de un acto de justicia plena, cuando se reconoce el esfuerzo de tantos investigadores, de horas de trabajo silencioso y humilde, del sentido de la investigación básica, la que se hace por el mero hecho de conocer, incitada solamente por la curiosidad humana. Una investigación que no goza de grandes presupuestos, ni de centros de investigación de múltiples plantas, ni de cientos de trabajadores en plantilla. Uno puede hacer ciencia en estos centros donde se busca la cura del cáncer o del alzhéimer. Estos sitios son como grandes orquestas sinfónicas, donde hacen falta no solo muchas docenas de músicos, sino también utilleros, gerentes, directores artísticos y archiveros. Estos centros son necesarios e importantes. Pero la ciencia también se puede hacer en grupitos pequeños, como se hace la música de cámara, donde dos o tres investigadores dotados de curiosidad y dedicación pueden realizar descubrimientos sensacionales de repercusiones ilimitadas. Al igual que las más bellas páginas de la música se han escrito para música de cámara.

Eric S. Lander, unos de los científicos más importantes en genómica y asesor científico del presidente Obama, decide contar una historia, la de los “héroes de CRISPR“, desde su descubrimiento en la Universidad de Alicante hasta la aplicación biotecnológica desarrollada en Harvard y Berkeley. El artículo que publica a principios de 2016 en la revista Cell (la más prestigiosa de la ciencia biológica actual) reconoce al fin el mérito de estos investigadores heroicos que descubrieron lo que será sin duda el más imporante aporte en medicina durante años.

No sabemos si el Dr. Martínez Mojica recibirá el premio Nobel, pues hay muchas personas implicadas en este descubrimiento y en su aplicación práctica. Pero no solo le ha llegado el merecido reconocimiento para su trabajo, sino que por unos meses todos los medios de comunicación han mostrado a un científico humilde y sincero, ejemplo de investigador de música de cámara, en una universidad pública secundaria y mal financiada como es la nuestra, en un país donde se “premia más con la fama, y no digamos con el dinero, al futbolista y a las estrellas fugaces que a quienes como este investigador trabajan tanto por el bienestar de la humanidad” (Fernando Ónega). Y eso sí que es para estar orgullosos.