La bula Exigit sincerae devotiois expedida por el Papa Sixto IV el 1 de noviembre de 1478 concedía a los Reyes Católicos la gracia de poder elegir a dos o tres eclesiásticos, de más de 40 años de edad, titulados en teología o derecho y de vida ejemplar, para desempeñar el oficio de inquisidores en las ciudades de sus diócesis o reinos. Se trataba de un privilegio perpetuo, fundamentalmente destinado a luchar contra las prácticas judaizantes y la expansión de estas entre la población. Sin duda, detrás estaba el problema de los judíos conversos y la crisis social que esto implicaba, para solucionar esta situación la implantación de la Inquisición parecía el remedio más útil y menos costoso para los monarcas. Parece ser que Fernando el Católico estableció la Inquisición como un medio para apaciguar al “partido antimarrano”, a la facción más radicalmente anticonversa, a fin de debilitar su capacidad para causar agitación y desorden. No se pretendía otra cosa que canalizar el odio anticonverso y dejar la cuestión judía en manos de un tribunal.
En 1480 los Reyes Católicos encargaron a los dominicos Juan de San Martín y Miguel Morillo que hicieran inquisición en la ciudad de Sevilla y su arzobispado. La actuación de estos fue expeditiva: varios centenares de personas fueron condenadas al fuego y sus bienes confiscados temporalmente. La actuación del Santo Oficio se aceleró, estableciendo las principales estructuras administrativas e institucionales que la iban a caracterizar a lo largo de su historia. No tardaron en aparecer las primeras críticas contra los ministros y oficiales de la Inquisición por apreciar en ellos cierta arbitrariedad a la hora de actuar, así como diferencias en la persecución de la herejía y en la defensa de la pureza de la religión. Parecía claro que la actuación de la nueva institución no estaba orientada, al menos, exclusivamente, hacia la defensa de la ortodoxia religiosa, sino más bien para imponer en los puestos principales del gobierno del reino y de las ciudades a un grupo de poder, cuya ideología se identificaba con la que defendían los cristianos “viejos” que habían “obligado” a Isabel y Fernando a establecer la Inquisición. Pero para ello había primero que librarse de los nuevos convertidos que copaban altos cargos de la Iglesia, de los concejos municipales, e incluso, de la Monarquía.
Por petición del rey Fernando, el Papa Sixto IV nombró a fray Tomás de Torquemada como inquisidor general del reino de Castilla, quien pronto llegó a ser inquisidor general de todos los reinos hispanos. Torquemada se convertiría en el modelo de inquisidor por excelencia. Su celo en la realización de sus tareas, en parte atribuido a su origen converso. Se caracterizó por conseguir de los reyes todo el apoyo necesario para hacer efectivo el trabajo del tribunal, ordenando la colaboración de autoridades municipales y eclesiásticas. Y, por supuesto, en dotar al Santo Oficio de los instrumentos necesarios para hacerlo eficiente.