El Santo Oficio tenía un carácter estable y estaba muy bien estructurado. En 1478 se creó el Consejo de la General y Suprema Inquisición, cuya duración, de 1478 a 1834, coincide con la Edad Moderna en España. Territorialmente estaba distribuido en Tribunales de Distrito, con sedes en Santiago, Valladolid, Logroño, Zaragoza, Barcelona, Valencia, Murcia, Granada, Córdoba, Sevilla, Llerena, Cuenca, Toledo, Las Palmas y Palma de Mallorca, lo que le permitía eludir las barreras forales. Sus miembros, especialistas en Derecho Canónico, eran elegidos por su formación jurídica y no por su ideología. Cada uno de los Tribunales de Distrito contaba con una serie de cargos: inquisidor decano, fiscales, calificadores, oidores, médicos, etc. y también con familiares y comisarios.
Los familiares eran cargos próximos al Tribunal. Esta figura surgió en los primeros tiempos del Santo Oficio como brazo secular, desempeñando una serie de funciones, entre ellas el apresamiento de reos. La política de nombramientos de los familiares estaba encaminada a introducirse en el tejido social de la población y captar a las oligarquías locales. Los familiares obtenían a cambio el privilegio de ser juzgados sólo por la propia Inquisición, el poder llevar armas, gozar de ciertas exenciones fiscales, disfrutar de algunas preeminencias públicas, y también sabían sacar buen provecho del temor que suscitaban entre la población. El ingreso como familiar conllevaba una investigación genealógica exhaustiva, tanto del aspirante como de su consorte, lo que suponía, si el resultado de la investigación era satisfactorio, concederle un “certificado de limpieza de sangre”. Este cargo solía recaer en las oligarquías locales, las cuales a veces lo convirtieron en hereditario. Con el tiempo este cargo se fue desvirtuando, debido a la supremacía que fue adquiriendo la jurisdicción real frente a la inquisitorial.
Los comisarios eran eclesiásticos. El comisario era el principal responsable de la Inquisición en la población en que residía, era el “puente” entre el Tribunal y los familiares. Realizaba pesquisas e investigaciones, se relacionaba con las autoridades locales, se encargaba de hacer cumplir las condenas leves, etc. En la provincia de Alicante existían dos comisarios permanentemente: en Orihuela y en Alicante. Temporalmente y con carácter provisional, se podían nombrar comisarios en poblaciones más pequeñas.
Los calificadores eran teólogos a los que se remitían las causas para que las clasificaran teológicamente.
La Inquisición, con el paso del tiempo, se hizo cada vez más sedentaria y esclerotizada, empezando a perder dinamismo, principalmente a partir del s. XVIII.