El Imperio turco-otomano abarcaba desde el centro-Sur de Europa, sur de Alemania y Polonia, hasta el Norte de África, incluyendo Irak, Siria, Libia y Argel, y varias de las islas clave del Mediterráneo con una población total de unos 100 millones de habitantes. Habían terminado con el milenario imperio bizantino tomando su capital Constantinopla en 1453. Era un coloso. Tenía una magnífica flota. El cristianismo sólo podría luchar contra él uniéndose. Pero no se podía contar con Francia, siempre en lucha con España, ni con Inglaterra, desgajada ya de la Iglesia Católica ni con Austria que había firmado un acuerdo con el turco. Carlos I no había tenido éxito en sus batallas en el Mediterráneo. La navegación por el mare nostrum resultaba peligrosa para las naves españolas.
Al acceder al papado el que luego sería San Pío V, promueve la creación de la Liga Santa para luchar contra el turco. Se integran en ella el propio Papa, España y Venecia. Pese a las presiones de Venecia para que se nombrara un General de la flota leal a Venecia, el rey de España impuso a Don Juan de Austria que también contaba con las simpatías de Pío V y era, según él, «un hombre enviado por Dios, que se llamaba Juan»
Su lugarteniente fue Marco Antonio Colonna, general del Papa. La formación de la Liga se firma en Mayo de 1571.
Don Juan reúne la flota y parte de Nápoles el 24 de Agosto para Mesina donde tras un magnífico recibimiento pasa revista a la flota conjunta. La siguiente escala es Corfú, de donde parte el 29 de Setiembre hacia Cefalonia. La flota del turco le espera ya en el golfo de Lepanto.
Ambas flotas, turca y cristiana se encuentran a la entrada del golfo de Lepanto al amanecer del día 7 de Octubre. Don Juan arenga a sus hombres: “Hijos, hemos venido aquí a vencer o morir si Dios lo quiere, …. Pero vivos o muertos alcanzaréis la gloria y la inmortalidad” y en palabras de Cervantes, «comenzó la más memorable y alta ocasión que vieron los pasados siglos, ni esperan ver los venideros»
La Armada española se componía en total de 106 galeras, 26 naves y 76 fragatas y 91.000 soldados en total. En ella iba Don Miguel de Cervantes.
La flota turca, mandada por Alí Bajá, además de la ventaja de ser única y no combinada como la de Don Juan disponía de 220-230 galeras, 50-60 galeotas y entre hombres y remeros 120.000.
Don Juan va saltando de galera en galera y arengando a sus hombres.
Según Luciano Serrano fue un acierto la salida temprana de la Armada española, pues eso permitió arrinconar a los turcos a la entrada del golfo. La lucha fue borda contra borda, cuerpo a cuerpo, una guerra casi de infantería. Fue una batalla antológica. La nave capitana de los turcos enfrenta directamente la de Don Juan. Luchan cuerpo a cuerpo, y tras dos horas de lucha aún está la victoria sin decidir. Don Juan, rodeado de sus leales lucha también cuerpo a cuerpo, consiguen llegar hasta Alí Bajá y éste cae muerto de un disparo. Un soldado le corta la cabeza y se la entrega a Don Juan. Se había conseguido la victoria. La batalla había durado cinco horas.
Al triunfo colaboró en gran medida el tener una fuerza de reserva que venía a ayudar donde fuera necesario. Esto correspondió llevarlo a cabo al Marqués de Santa Cruz. Pero el triunfo se había conseguido, además de por el valor y el coraje de los soldados españoles y por la potencia de fuego de las naves venecianas, por el genio marítimo de Don Juan y por su capacidad de escuchar a los demás y tomar finalmente por si mismo las decisiones.
Lepanto rompió el mito de al imbatibilidad de la flota turca.
La carta de Don Juan al rey para comunicarle la victoria nos parece representativa de su personalidad. No es vanidoso, pero no tiene empacho en reconocer sus méritos. Para ello necesita dos líneas. A continuación le indica que le envía a don Lope de Figueroa para que “no deje de atraer a la memoria de V.M. de atender sin perder tiempo a levantar gente, armas y galeras y para prevenir para el verano que viene armas y vituallas”. Ya está presto para la siguiente batalla y es previsor. Se da cuenta de que la cosa no se ha acabado ahí. Finalmente, utiliza todo el resto de la carta para recordar a su Majestad los muertos y otros que tan bien han servido a sus órdenes para que les escriba.
Don Felipe le contesta entusiasmado.
Nada más terminar la batalla, los turcos comienzan a renovar su flota.
Don Juan vuelve a Mesina en La Real. Fue recibido por una multitud, y se le regalaron 30.000 ducados de oro que él mismo repartió entre los enfermos de los hospitales, los heridos de la batalla y los pobres. En un año le erigieron por suscripción popular una enorme estatuad de bronce.
Cuando Lope de Figueroa se lo comunica al Rey éste le pregunta varias veces por la salud de su hermano haciendo que le repitieran las acciones de Don Juan hasta tres veces.
Don Juan piensa en terminar con los turcos, y al mismo tiempo escucha los cantos de sirena de Pío V que piensa para él en un reino en Grecia y quizá en África desde Egipto hasta Marruecos. Don Felipe oye los rumores y no le gusta. ¿celos? Fallecido Pío V Don Juan recibe las loas de su sucesor Gregorio XIII, que dice: “Pido a Dios vivir lo suficiente para poder recompensarle con una corona real”, lo que tampoco hace mucha gracia al rey.
Pasa el tiempo y el rey no se decide a continuar la lucha contra el turco. Don Juan no lo comprende. Sin embargo hay que tener en cuenta que el rey tiene una visión mucho más general. Los franceses alejan a Venecia de la Liga, apoyan la rebeldía en Flandes y proponen a los turcos una alianza contra España. Las arcas reales están vacías. Don Felipe tiene demasiados frentes abiertos y teme ser atacado simultáneamente por turcos, franceses, ingleses y hugonotes en Flandes. Da orden de suspender la operación contra el turco. Había olvidado la máxima de Maquiavelo de que al enemigo no sólo hay que vencerlo sino aplastarlo.
En la corte, el Cardenal Granvela y Don Luis de Requesens están llevando a cabo una campaña contra Don Juan en la que participa el secretario del rey el siniestro Antonio Pérez.
En 1572, una delegación de albaneses ofreció a don Juan el trono. Lo consultó con su hermanastro el rey, quien le indicó que declinase la oferta.
Al año siguiente, Venecia firmó la paz por separado con los turcos. La Liga santa quedaba rota,
Don Juan pidió autorización para emprender la conquista de Túnez.