Lucien Cuénot (1866-1951) fue un biólogo y genético francés que realizó los primeros estudios de herencia mendeliana en mamíferos. En 1902, publicó un artículo sobre el perfecto ajuste de las proporciones mendelianas en los cruzamiento de ratones albinos y grises (o agutí). Este trabajo identificaba por primera vez la existencia de genes en animales, antes de que lo hiciera Bateson.

Cuénot realizó un extenso estudio de la herencia del color de los ratones y las hipótesis mendelianas cuadraban siempre a la perfección. Sin embargo, en 1905 encontró ratones de un particular color (amarillo) con los que no obtenía los resultados esperados. Por mucho que cruzara ratones amarillos entre sí, nunca dejó de obtener ratones grises en su descendencia; es decir, nunca pudo obtener una raza pura de ratones amarillos. El resultado de los cruzamientos entre ratones amarillos fue de 72.45% amarillos y 27.55% grises, valores ligeramente desviados de los esperados 75% y 25%.

La explicación que Cuénot dió a este extraño comportamiento fue que la fertilización de óvulos con el alelo amarillo por espermatozoides amarillos estaba impedida de alguna forma, de tal forma que el principio de Mendel de la fecundación al azar estaba alterado en este caso en concreto. Bateson y Punnet rebatieron su hipótesis, pues explicaría la no existencia de la raza pura de ratones amarillos, pero no la reducción en la proporción de ratones amarillos.

El misterio de las proporciones erróneas fue resuelto en 1910 por Castle y Little, de la Universidad de Harvard. Realizaron muchos cruzamientos más, hasta obtener 1235 descendientes en los cruzamientos entre ratones amarillos, y descubrieron que las proporciones se ajustaban más exactamente a 66% de ratones amarillos y a 33% de ratones grises. ¡Una desviación todavía mayor de la proporciones mendelianas esperadas! ¿Qué estaba pasando con estos misteriosos ratones amarillos que no cumplían las leyes de Mendel?

Los datos combinados de Cuénot y de Castle y Little nos ofrecen una aproximación bastante exacta al 66.66% de ratones amarillos en la descendencia. ¿De dónde sale este nueva proporción? Castle y Little supusieron que era debido a que los ratones amarillos de raza pura (homozigotos) no llegaban a nacer, es decir, que sus embriones morían en estadios tempranos del desarrollo. La sustracción de la proporción de estos ratones del total si ofrecía la proporción 2/3 y 1/3 que reflejaban los resultados, a la vez que explicaba la inexistencia de ratones amarillos de raza pura.

Este fenómeno es denominado actualmente como letalidad: cuando una determinada combinación de alelos produce la muerte del individuo que los lleva. En las plantas de boca de dragón, Erwin Baur había descubierto en 1908 un fenómeno parecido.

¿Como es posible que un gen relacionado con el color de los ratones pueda producir letalidad? Hubo que esperar casi 90 años para que se descubrieran las causas. Richard P. Woychik y colaboradores descubrieron en 1993 que el gen A, responsable del color gris, tiene en los ratones amarillos una reorganización cromosómica que lo fusiona transcripcionalmente con el vecino gen Raly, probablemente una proteína de unión al ARN. Ello provoca la expresión de A bajo las señales reguladoras de Raly, y también una deleción de la mayor parte del gen Raly. Su falta de expresión produce muy posiblemente la muerte a los embriones homozigotos en la fase de blastocisto, tal y como descubrieron en 1994 Gregory S. Barsh y colaboradores.

Así, el color amarillo de los ratones es el efecto de una expresión errónea del gen A, mientras que la letalidad está relacionada con la carencia del producto de Raly en el blastocisto.