En los asentamientos de las zonas insulares de Centroamérica, la Corona de Castilla emprendió la colonización del continente, inicialmente con contactos comerciales con algunos pueblos indígenas de la zona de Guatemala y Yucatán. A dicho reino se le concedió el monopolio real para la exploración y explotación económica de las Américas, en detrimento del resto de reinos hispánicos.
En 1518 una expedición dirigida por Hernán Cortés, llegó a la isla de Cozumel, pasando después por las costas de la Península de Yucatán hasta llegar al río Grijalva, donde se produjo una lucha. El Jueves Santo de 1519 llega toda la armada a San Juan de Ulúa, desde donde se dirige hacia la costa de la actual ciudad de Veracruz. En ese lugar Cortés recibió la primera embajada de Moctezuma Xocoyotzin, gobernante del señorío de Tenochtitlán, fundando allí la Villa Rica de la Vera Cruz.
Una vez fundada la Veracruz, Moctezuma le solicitó, mediante el envío de embajadores, detener su marcha. Pero Cortés continuó hacia el interior, el día 16 de agosto de 1519, rumbo hacia al corazón del Imperio azteca. Esta expedición estuvo formada por 400 soldados castellanos, 15 caballos y 1.300 guerreros totonacas. Al llegar a Tlaxcala, Cortés derrotó a Xicotencatl y estableció una importante alianza con los tlaxcaltecas, sumando así más guerreros a su ejército.
En su paso hacia Tenochtitlan tuvo lugar la Matanza de Cholula. Poco más tarde se dirigió hacia el Valle de México cruzando entre dos volcanes: el Popocatépetl y el Iztaccíhuatl. Del otro lado, avistó por primera vez el Lago de Texcoco y México-Tenochtitlan. Las fuerzas de Cortés entraron por la calzada de Iztapalapa, siendo recibidas por Moctezuma Xocoyotzin. Una vez hospedados en la ciudad, el huey tlatoani optó por someterse a la Corona en una entrevista privada. A cambio, Cortés exigió ver los libros de tributos y los mapas de la tierra. Entretando, la empresa de Cortés no había pasado desapercibida para Diego Velázquez de Cuéllar, quien envió una expedición capitaneda por Pánfilo Narváez con órdenes expresas de aprehenderlo y llevarlo de regreso a Cuba. Por esta causa, Cortés viajó a Veracruz para luchar contra los hombres de Velázquez. Durante su ausencia, ocurrió la Matanza del Templo Mayor, que encendería la mecha de una rebelión indígena. Moctezuma intentó calmar a la multitud enardecida, pero ésta lo repudió como gobernante y comenzó a lapidarlo. El huey tlatoani fue herido de gravedad y murió, siendo Cuitláhuac nombrado sucesor. De inmediato, organizó un ejército para atacar a los conquistadores.
Cortés organizó un plan de escape, pues los aztecas lo habían sitiado en el palacio de Axayácatl. En la noche del 30 de junio de 1520 procedieron a la fuga, pero fueron detectados. Durante el escape murieron ochocientos conquistadores y un indeterminado pero mayor número de indígenas aliados. Este episodio es conocido como la Noche Triste. Un año más tarde, y tras la decisiva batalla de Otumba, Cortés regresó con más tropas y más aliados; los pueblos que una vez habían sido sometidos por el Imperio azteca, se aliaron a los conquistadores españoles y comenzaron a cercar la capital. La ciudad de México-Tenochtitlan fue sitiada durante tres meses y, tras innumerables batallas por tierra y mar, fue finalmente sometida el 13 de agosto de 1521. En la batalla, los castellanos, tlaxcaltecas, texcocanos, huejotzincas, chalcas, cholultecas y demás coaligados causaron bajas al ejército de mexicas en número cercano a 40.000, de acuerdo a las propias estimaciones de Cortés, y referidas en su tercera carta de relación.