Antes de su elección como Papa, fue nombrado presidente del Concilio de Trento en 1545 al lado de los cardenales Giovanni María del Monte y Reginald Pole. En el Concilio de Trento representó al Papa y de forma más general a la Iglesia Católica y se opuso pues al emperador.
Fue nombrado papa en 1555, lo que era en contra de la elección del emperador que hubiera preferido que no fuese electo él.
Marcelo II formaba parte de los cardenales que quisieron la reforma de la Iglesia Católica, para hacer frente en particular al luteranismo y al anglicanismo que dividían al cristianismo.
Emprendió pues la obra de reforma justo después de su consagración pero apenas pudo comenzarla ya que murió pocos días después debido a una enfermedad. Su pontificado solo duro veintidós días.
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