El argumento de esta ópera bascula sobre la coexistencia de un doble conflicto.

Por un lado, la tensión provocada por la rivalidad entre Felipe II y su hijo Carlos por el corazón de Elisabetta, si una vez prometida del Príncipe, ahora esposa del Rey.

En segundo lugar, el enfrentamiento político entre Rodrigo, defensor de los derechos de los flamencos a su independencia y un Felipe II insensible que gobierna los Países Bajos con la mano de hierro del Duque de Alba. Si recordamos la inquietud política por la libertad que alentó siempre a Verdi es comprensible que el compositor haya prestado más atención a esta segunda dimensión del argumento, diseñando con mayor finura psicológica y más refinada escritura musical la atormentada figura del monarca (deteniéndose en la consideración de la soledad del poder, un tema querido a Verdi y que ya apareció en I due Foscari y en Simon Bocanegra) y la apasionada defensa de las libertades de Rodrigo. El conflicto amoroso es, en este sentido, algo relativamente secundario, complicado además con la ingerencia de la Princesa de Éboli, ex-amante del Rey, enamorada de Carlos y celosa de la Reina. Aún así, la mano maestra de Verdi no podía dejar de estampar su indeleble huella en los dúos entre Carlos y Elisabetta o en el sobrecogedor monólogo de ésta ante la tumba de Carlos V (“Tu che le vanità”). Pero puestos a recomendar una escena verdaderamente sobrecogedora por la tensión psíquica y la audacia musical que arroja, seleccionaríamos el arranque de la primera escena del acto tercero, que comienza con un sombrío monólogo (“Ella giammai m’amó”) en el que Felipe II reconoce amargamente que Elisabetta nunca lo amará de verdad, y continúa con el diálogo (un fabuloso duelo vocal entre dos bajos) del rey con el Gran Inquisidor, cuando éste le recomienda que por razón de Estado Rodrigo y el Carlos deben morir.