En 1622, un ataque español sobre la plaza de Bergen op Zoom fue repelido. En 1625, Mauricio moría mientras España ponía sitio a la ciudad de Breda. Su medio hermano Federico-Enrique de Orange-Nassau tomó el mando del ejército, pero finalmente el comandante genovés al servicio de España Ambrosio Spinola tuvo éxito y ocupó Breda (episodio inmortalizado por Velázquez en su famoso cuadro Las Lanzas). Sin embargo, tras esta gran victoria, la partida se fue inclinando del lado holandés. Federico Enrique conquistó en 1629 la plaza de Bolduque (en el norte de Brabante), considerada inexpugnable. Esta pérdida constituyó un serio revés para España.
Tres años después, en 1632, Federico Enrique capturó Venlo, Roermond y Mastrique durante la famosa Marcha del Mosa. No obstante, los posteriores intentos de atacar Amberes y Bruselas fallaron. Los holandeses se vieron decepcionados por la falta de apoyo de la población flamenca debido fundamentalmente a las diferencias religiosas: mientras que los holandeses eran calvinistas, los flamencos eran católicos.