Nació en Florencia el 26 de mayo de 1478. Nombrado Cardenal el 23 de Septiembre de 1513, cargo que ocupó alcanzando gran prestigio por su actividad política, durante el pontificado de León X del cual, fue Vice-Canciller, por su acertado gobierno de Florencia, así como por su carácter grave y comedido.
Tras ser Secretario de Estado, ocupó el solio pontificio a la muerte de Adriano VI . Su pontificado se caracterizó por su honestidad personal y por su voluntad de mantener la independencia papal frente a la monarquía hispánica, así como la eclosión de la Reforma luterana, que se extendió por Europa y acabó provocando la ruptura con Enrique VIII de Inglaterra. En 1527, se vio obligado a huir de Roma ante el avance de las tropas imperiales amotinadas, que sometieron a la ciudad a un espantoso saqueo. A pesar de su alianza con Francisco I de Francia, el papa no pudo evitar la supremacía en Italia del emperador Carlos I, y se vio forzado acercarse a éste ante los saqueos de
Barbarroja y el creciente poderío de los turcos, paradójicamente aliados de Francia.