Fue el tercero de los siete hijos del comerciante Nicolo di Michele dalla Savonarola y de Elena Bonacolsi, descendiente de la noble familia de los Bonalcosi que fueron señores feudales de Mantua. Según la costumbre de las familias acomodadas, éstos entregaron a varios de sus hijos a la iglesia para que se educaran y fueran sacerdotes. Después de la muerte del abuelo, el padre Niccolo deseaba que estudiara medicina. En un principio, Girolamo se mostró apasionado por los diálogos escritos de Platón, pero pronto se orientó hacía las enseñanzas del aristotelismo y Santo Tomás.
Se hizo religioso dominico, fue confesor del gobernador de Florencia, Lorenzo de Médici, organizador de las célebres hogueras de la vanidad (o quema de vanidades) donde los florentinos estaban invitados a arrojar sus objetos de lujo, y los libros que él consideraba licenciosos, como los de Boccacio. Predicó contra el lujo, la depravación de los poderosos y la Iglesia, contra la búsqueda de la gloria y contra la homosexualidad, entonces llamada sodomía, que él sospechaba que estaba en toda la sociedad de Florencia donde él vivió.
Se considera que se adelantó a la reforma protestante. Predijo que un nuevo rey Ciro atravesaría el país para poner orden en la conducta de los sacerdotes y del pueblo. La entrada del ejercito francés de Carlos VIII, en 1494, en la Toscana, región donde estaba Florencia confirmó su profecía. Sus críticas violentas contra la familia gobernante en Florencia en esos años, los Médici, acusándolos de corruptos, contribuyeron a la expulsión del gobernador Piero de Médici por los florentinos en 1945. Sus ataques contra el papa Alejandro VI le valieron la excomunión y la prisión, y más tarde, y tras ser liberado y conducido a Roma por los grandes comerciantes florentinos, le ocasionó la condena a la hoguera por un tribunal de la Inquisición y la inclusión de su obra en el índice de libros prohibidos.