Después del descubrimiento de américa en 1492, la ciudad de Sevilla se convirtió en el centre económico de España. Los Reyes Católicos fundaron la Casa de Contratación, establecimiento donde se reunían los comerciantes y se facilitaba la contratación. Junto con la Universidad de Mercaderes (asociación de hombres de negocio, cuyo objetivo era la defensa y promoción de los intereses de sus asociados) se regulaban las relaciones con el Nuevo Mundo.

El siglo XVI es para la ciudad un momento de gran desarrollo y transformación. De las actividades  económicas se destacan las fábricas de jabón, la artesanía de la lana, de la seda y de la cerámica sevillana. También fue cuando se construyeron unos de los edificios más importantes del centro histórico como la Catedral (terminada en 1506), Lonja o Casa de Contratación (1584-1598), Giralda (1560-1568), Ayuntamiento (1527-1564), la Casa de la Moneda (1585-1587)… Llegó a ser un centro multicultural donde florecieron las artes. Hoy son monumentos que solemos visitar cuando viajamos en la maravillosa ciudad de Sevilla.

Fue donde se casó el emperador Carlos V en 1526 con su prima Isabel de Portugal para que descubra Andalucía.

También tuvo una decadencia como otras ciudades pero en el siglo XVII cuando el monopolio comercial y sus instituciones se trasladaron a Cádiz y culpa de la peste murieron unas 60.000 personas.