Hay que decir que cuando Francisco de los Cobos llega a Flandes es un hombre con una experiencia de 15 años, con un profundo conocimiento de los problemas de la secretaría de Aragón y Castilla, con contactos en el Consejo Real y en el funcionariado del gobierno y con profundos conocimientos en economía al ser Contador Mayor de Granada.
Su gran aportación a la administración castellana será la creación de un cuerpo de funcionarios muy cohesionado, dedicado al trabajo y a los deberes que éste exigía y muy leales a sus superiores. En primer lugar, excluyó de los nombramientos a aquellos secretarios que habían comenzado bajo el reinado de los Reyes Católicos nombrando a personas con experiencia adquirida por otras vías. En segundo lugar, y cuando se encontró firme en el gobierno de Castilla, cambió su forma de actuar. A partir de ahora, prepararía directamente a los hombres para los distintos cargos. El primero al que preparó fue a su sobrino Juan Vázquez de Molina que, tras su muerte, le sucedería como primer secretario del príncipe Felipe. Y entre otros podemos destacar a Alonso de Idiáquez, que será secretario y consejero mayor del Emperador o al latinista y hombre de letras Gonzalo Pérez (padre de Antonio Pérez que le sustituyó en el cargo). Nunca eligió a miembros de la nobleza o a hombres de letras o universitarios, salvo el caso mencionado de Gonzalo Pérez. Configuró un cuerpo burocrático no formado pero con fuerte espíritu de equipo y que pronto ansiarían prestigio y riquezas que conseguirían a través de la influencia de Cobos. Con esto no hay que pensar que sus intereses fueran dirigidos hacia si mismos. El objetivo era seguir al Emperador. Y en esto Cobos era el guía debido a su devoción y lealtad a Carlos.
Se mantuvo apartado de la Secretaría de Aragón aunque tuvo relaciones amistosas con el vicecanciller Miguel Mai y con el primer secretario Ugo de Urríes. Sí que intervino en un problema de competencias puesto que consideraba que las cuestiones de Italia correspondían a Castilla y que Nápoles y Sicilia eran reinos españoles y no aragoneses.
No se entrometió en la Secretaría de Gattinara y tras la caída de Lallemand tampoco lo hizo en los asuntos de los secretarios de Granvela, encargados del resto del imperio. Por tanto, Cobos y sus ayudantes se encargaron de los asuntos de Castilla, Portugal e Indias y desde 1530 de las cuestiones italianas.
Aunque el Emperador debía abrir la correspondencia ésta era remitida a Cobos y sus funcionarios. Una vez leída, e incluso descifrada, era enviada a los departamentos oportunos, al Emperador o al Consejo. Cobos tomaba notas de los contenidos para consultarlos con Carlos o estudiarlos con el Consejo. Cada día redactaba un memorial con las cuestiones a tratar con el Emperador. Los viernes se reunía con el Consejo de Castilla, trataba de nuevo los temas y volvía al Emperador para adoptar las decisiones definitivas. Entonces un escribiente preparaba un documento que refrendaba Cobos y en el que Carlos podía añadir una posdata. De igual modo actuaba en el Consejo de Indias y el de Hacienda. En resumen, hablamos de un volumen impresionante de cuestiones a resolver relacionadas con las cuentas, el ejército, las relaciones con el papado, la defensa de fronteras, las Indias, etc.
Ahora bien, la gran labor de Cobos, y que el propio Emperador reconoció por encima de todas, fue la relacionada con las finanzas. España sufría un colapso económico derivado del apoyo a las campañas militares de Carlos. Añadamos a esto también sus gastos en torneos, espectáculos, recepciones o joyas, entre otras cosas.
Una de sus principales preocupaciones fue crear un presupuesto anual de ingresos y gastos. Lo que ocurría con este presupuesto es que generalmente no se ajustaba a la realidad puesto que los ingresos previstos ya estaban comprometidos con anterioridad y los gastos no incorporaban los intereses de deudas anteriores. Si además el Emperador se dedicaba, por su cuenta, a pedir préstamos estos presupuestos eran poco o nada fiables. Su preocupación por las finanzas llegó a ser tal que el príncipe Felipe consideraba que su salud se resentía por los quebraderos de cabeza que le ocasionaban.
Cobos y sus ayudantes intentaron gestionar la Tesorería de la mejor forma posible. También lo hicieron honestamente aunque sus honorarios y privilegios fueron grandes y no dejaron entrar en ella a ningún noble. El Emperador dijo de él: ” creo que lo hará bien y limpiamente“.
Otro aspecto muy interesante es el círculo de relaciones que estableció. Secretarios, consejeros, aristócratas, papas, conquistadores. Mantuvo contacto permante con los embajadores de los países que estaban a su cargo. Hizo una verdadera amistad con con los papas Clemente VII y Paulo III, con el virrey de Sicilia Ferrante Gonzaga, con el almirante Andrea Doria. Conoció a Tiziano y a Verónica Gambara, la mejor poetisa de su época, aunque por lo general tuvo poco contacto con los intelectuales.
Tuvo una gran influencia y poder en la dirección del gobierno. Secretarios, embajadores, historiadores de la época, personajes relevantes como fray Bartolomé de las Casas así lo reconocieron. Este prestigio quedó plasmado en varios libros que le dedicaron. Ley de Amor de fray Francisco de Osuna, Seis libros del Delphin de música de cifras para tañer vihuela de Luis de Narváez, Catálogo de los santos de España de Lorenzo de Padilla, Aviso de privados y doctrina de cortesanos y Libro de los inventores del arte de marear y de muchos trabajos que pasan en las galeras de Antonio de Guevara.