Al ver cortes tras vencer a Narvaéz, tuvo que hacer enfrente de la indignación de los aztecas. Decidió escapar de la ciudad. En su huida pierde mas de la mitad de sus hombres, así como los tesoros de que se había apoderado. Esta derrota sufrida por los conquistadores, se conoce el nombre de la <<noche triste>> del 30 de Junio de 1520.
Los españoles marcharon en busca del auxilio de los aliados tlaxcaltecas. Casi un año después comenzaron el sitio de México-Tenochtitlan. Concentró Cortés mas de 80.000 tlaxcaltecas y reforzó sus propias tropas españolas a la llegada de otras expediciones de Veracruz. Además, botó el agua trece bergantines para el asedio de la isla.
Las crónicas indígenas hablan de la forma que los españoles atacaron la ciudad. Se recuerda también la elección del joven Cuahtémoc, escogido como gobernante supremo, ya que muerto Moctezuma, su sucesor, el príncipe Cuitláhuac. Había también fallecido víctima de una epidemia de viruelas. Tal enfermedad, traída por los españoles causa muchas muertes entre los indígenas. Durante el reinado de Cuahtémoc los hechos de armas se sucedieron unos tras otros con actos de heroísmo por ambas partes. Los relatos indígenas y españoles adquieren de un poema épico.
Por fin, casi después de ochenta días de sitio en una fecha azteca, 1-Serpiente,del año 3-Casa, que corresponde al 13 de agosto de 1521, cayó la ciudad de México-Tenochtitlan y fue hecho prisionero el joven Cuahtémoc. Hernán Cortés decidió reconstruir antigua capital indígena pero ahora ya como una ciudad española.
En 1521, un capitán de Cortés llega hasta el Océano Pacífico. Ahí escucho que había una cerca isla poblada toda por mujeres, rica en oro y perlas. Tal rumor moverá mas tarde a Cortés a emprender expediciones en el Pacífico hasta llegar a California. Construye barcos, y sin darse reposo busca una estrecha que pueda comunicar al Pacífico con el Atlántico. A la gran tierra que ha conquistado da el nombre la Nueva España.
A fines de 1523, enviado por cortés, Pedro de Alvarado salió para someter las regiones de sur. Iba acompañado de trescientos españoles y numerosos indígenas en su mayoría de tlaxcaltecas. Después de pasar Oaxaca y Chiapas avanzo hacia Guatemala. Los quichés decidieron oponerse de Alavarado. El primer encuentro tuvo ligar en las orillas del río Tilapa. El manuscrito cakchiquel conocido como Memoria de Sololá, refiere que el 20 de febrero de 1524, según su calendario el día1-Ganel, <<fueron destruidos los quichés por los hombres de Castilla>>.