El duque de Segorbe, a pesar de sus reticencias a la medida de Carlos V, terminó por acatar sus órdenes, obligando a los mudéjares de sus dominios al bautismo. La guerra, por tanto, consistió en un principio en la resistencia de los musulmanes de Benaguacil, Cortes y Espadán frente a su señor. Los motines, pensaron las autoridades, podrían apaciguarse con amenazas o, en caso extremo, mediante una sencilla exhibición militar, pero tanto el Gobierno imperial como sus agentes en Valencia se equivocaban. La determinación de los musulmanes era mucho más fuerte que todo eso.
En la búsqueda de refugio seguro, los musulmanes huyeron en 1526 a morerías fortificadas, como la de Benaguacil, o a sierras impenetrables, como la de Espadán. La reina Germana se asustó tanto por la resistencia de los mudéjares que llegó a pedir al duque de Segorbe que acudiera con gente y artillería para hacerles entrar en razón; sin embargo, al duque le pareció demasiado pronto para entrar en violencia y decidió cosultarlo con Carlos V. Al mismo tiempo, don Alfonso practicaba requisas arbitrarias y conversiones forzosas contra los mudéjares; algunos creen que para excitar la cólera de sus vasallos y moverlos a adoptar medidas de fuerza contra la conversión, pero más probablemente con la finalidad de controlar el proceso y evitar la intromisión de los comisarios inquisitoriales.
El primer punto de la sierra donde se concentró la resistencia islámica fue Vall de Almonacid, muy cerca de la ciudad de Segorbe, y los musulmanes, cuantificados en unos mil hombres de armas y cuatro mil en total, llegaron a controlar un territorio que se calcula en 100 kilómetros cuadrados. En Benaguacil resistieron un mes de asedio, hasta que los cristianos comenzaron a bombardear furiosamente las murallas, y en Espadán no sólo sería mayor la resistencia, sino que la agresividad de los rebeldes se plasmó en audaces golpes de mano y correrías por los alrededores de la sierra, que aconsejaban acciones expeditivas. Entre el duque de Segorbe, las villas del norte del reino y la administración real se trataría de organizar un ejército para disuadir a los musulmanes de su resistencia, pero los problemas de coordinación entre las diferentes autoridades alentarían las esperanzas mudéjares.
Una vez reprimida la revuelta de Benaguacil, las tropas se concentraron en la represión de Espadán. Vista la fuerza de los musulmanes en este punto, que habían llegado a poner bajo asedio pequeños pueblos, la administración real y el emperador acordaron contratar tropas mercenarias para complementar a las milicias locales, con las que poner fin en pocos días a la revuelta. Sin embargo, las tropas cristianas fueron derrotadas en la batalla del Miércoles Santo de 1526, a lo que siguieron cuatro meses de decisiones erráticas por las autoridades militares. El ejército cristiano, reducido a casi 600 hombres, contenía a duras penas las envestidas musulmanas. Finalmente, en el verano de ese mismo año se reunió una fuerza de más de 6000 hombres, con varios contingentes alemanes, que puso sitio a la sierra de Espadán y conquistó su cima el día 19 de septiembre. Sería el punto y final al mudejarismo valenciano.