Establecer la nueva Inquisición en los territorios de laCorona de Aragón resultó más problemático. En realidad, Fernando el Católico no recurrió a nuevos nombramientos, sino que resucitó la antigua Inquisición pontificia, pero sometiéndola a su control directo. La población de estos territorios se mostró reacia a las actuaciones de la Inquisición. Además, las diferencias de Fernando con Sixto IV hicieron que éste promulgase una nueva bula en la que prohibía categóricamente que la Inquisición se extendiese a Aragón. En esta bula, el Papa reprobaba sin ambages la labor del tribunal inquisitorial, afirmando que
Sin embargo, las presiones del monarca aragonés hicieron que el Papa terminara suspendiendo la bula, e incluso que promulgara otra, el 17 de octubre de 1483, nombrando a Torquemada inquisidor general de Aragón, Valencia y Cataluña. Con ello, la Inquisición se convertía en la única institución con autoridad en todos los reinos de la monarquía hispánica, y en un útil mecanismo para servir en todos ellos a los intereses de la corona. No obstante, las ciudades de Aragón continuaron resistiéndose, e incluso hubo conatos de sublevación, como en Teruel en 1484–85. Sin embargo, el asesinato en Zaragoza del inquisidor Pedro Arbués, el 15 de septiembre de 1485, hizo que la opinión pública diese un vuelco en contra de los conversos y a favor de la Inquisición. En Aragón, los tribunales inquisitoriales se cebaron especialmente con miembros de la poderosa minoría conversa, acabando con su influencia en la administración aragonesa.
Entre los años 1480 y 1530 la Inquisición desarrolló un período de intensa actividad. Las fuentes discrepan en cuanto al número de procesos y de ejecuciones que tuvieron lugar en esos años. Henry Kamen arriesga una cifra aproximada, basada en la documentación de los actos de fe, de 2.000 personas ejecutadas. De ellos, la inmensa mayoría eran conversos de origen judío.