Ya en el trono de Castilla los nuevos soberanos, don Felipe el Hermoso reclamó para sí solo el gobierno y comenzó a repartir mercedes entre los nobles castellanos sus parciales y también entre sus amigos flamencos.
Reunió Cortes en Valladolid, a las que propuso la reclusión de su esposa doña Juana, que empezaba a dar muestras de enajenación mental; pero las Cortes se negaron a aceptar la propuesta.
La anarquía y el desorden comenzaban a desarrollarse en Castilla cuando inesperadamente murió don Felipe, en 1507. Se dice que su muerte fue ocasionada por un vaso de agua fría que bebió el malogrado príncipe, hallándose sudando de jugar a la pelota.
Agravada por este motivo la locura de doña Juana, se hizo necesario la constitución de un Consejo de Regencia, presidido por el cardenal Cisneros, cuyo primer acuerdo fue solicitar a don Fernando el Católico, que se hallaba a la sazón en Italia, que viniese con urgencia a hacerse cargo del gobierno de Castilla.
Varios motivos habían llevado a don Fernando a Italia: primero, la organización del reino de Nápoles, donde gobernaba el Gran Capitán y en donde hizo proclamar heredera a su hija doña Juana. Y segundo, pactar con varios soberanos interesados en una alianza contra la poderosa República de Venecia, que cada vez detentaba mayores territorios en la península italiana.
Así fue como el diplomático rey de Aragón consiguió la fomación de la Liga de Cambray (año 1508), en la que entraron el Papa Julio II, el emperador Maximiliano de Alemania y el rey de Francia Luis XII.
Vencidos los venecianos por los franceses en Agnadel, cada confederado obtuvo lo que se proponía, ocupando los españoles varias ciudades en las riberas del Adriático.
Pero la victoria de Agnadel llenó de orgullo a los franceses, y entonces todos sus antiguos aliados se unieron en contra suya en la llamada Liga Santa. Este suceso fue aprovechado hábilmente por don Fernando para anexionarse a Navarra y realizar la Unidad Nacional.
El reino de Navarra, que comprendía entonces, además de la Navarra española, territorios del otro lado de los Pirineos, estaba regido por la reina Catalina y su esposo Juan de Albrit, que se comprometieron con Francia, en guerra con la Liga Santa, de la que formaba parte España, a impedir el paso por su reino de los ejércitos españoles.
Enterrado don Fernando el Católico del acuerdo, a pesar de su secreto, exigió de NAvarra que dejara paso a sus soldados, y ante la esperada negativa, un ejército español, mandado por el duque de Alba, ayudado por los navarros partidarios de España, ocupó el país en 1512, rindiéndose Pamplona casi sin lucha.
Se ha discutido mucho acerca de unas “Bulas de excomunión” dadas por Julio II contra los reyes de Navarra, suponiendo que fueron invocadas por Fernando el Católico para apoderarse de Navarra. Las bulas existieron, pero el rey aragonés no hizo uso de ellas, y los hechos ocurrieron tal como se relatan.
Los esfuerzos de la casa de Albrit, que, apoyada por Francia, intentó repetidas veces recobrar su reino, no tuvieron resultado. Y Navarra desde entonces quedó incorporada a España, completándose de este modo la Unidad Nacional.
En 1516 murió don Fernando el Católico, dejando heredera de sus Estados a sus hija doña Juana la Loca, y en atención de su estado mental nombraba regente de Castilla al cardenal Cisneros, y de Aragón al arzobispo de Zaragoza, hara que su nieto el príncipe Carlos deAustria fuese mayor de edad.
Al finalizar el reinado de los Reyes Católicos quedó, pues venturosamente realizada la Unidad Nacional, y que iban a fundar el colosal Imperio español, aquel donde nunca se ponia el sol.