Lutero, en su ataque frontal a la Iglesia romana, incorporó a su crítica un cierto número de elementos aportados por la nueva espiritualidad erasmiana, en consecuencia, Lutero buscó la ayuda de Erasmo, que no consideraba que el monje alemán aporte una solución.
A partir de 1519 las dos partes enfrentadas, esperan a que Erasmo tome partido. Erasmo no puede sostener a Lutero porque no desea una división de la Iglesia, por tanto rehusa tomar partido. Considera que hay que atacar las raíces del mal, como el odio de la corte pontificia, su avaricia y su tiranía; y las prácticas que perjudican a la libertad cristiana, como la vida monástica y las devociones maquinales y externas. Erasmo pedirá a todos que apoyen su concepción de la reforma, y elude las invitaciones de Roma a que responda a las críticas bien fundadas y exactas de Lutero. A partir de entonces Erasmo será sospechoso de herejía.
Erasmo intentó lograr una paz sin victoria entre Roma y el Evangelismo colaborando para ello con el dominico Faber, ambos coincidieron que si se daba a la bula condenatoria de Lutero fuerza de ley, la Iglesia quedaba amenazada de cisma. Para ellos, Roma tenía que suspender el efecto de la Bula y aceptar la opinión de una comisión compuesta por hombres sabios, integros y designada por el Emperador, el rey de Inglaterra y el rey de Hungría.
A pesar de todo, esta opinión conciliadora se vio en peligo porque Lutero quemó la Bula papal. La dieta de Worms significó el principio de la tragedia y el fracaso de la política propugnada por Erasmo. Finalmente Erasmo se marcha a Basilea donde se le presiona para que tome partido.
Cuando transcurre el tiempo las posiciones de Erasmo se hacen más radicales y despreciativas hacia la posición de Erasmo. Es entonces cuando Erasmo siente que ha llegado el momento de salvar lo más posible en esta revolución luterana.
Cuando del lado luterano llegan rumores de que Erasmo prepara un ataque contra Lutero, éste escribe advirtiéndole que no le lance a polemizar si no quiere ser tratado por Lutero sin comedimiento. Erasmo, sin embargo, redacta el “De Libero Arbitrio”, donde toca el punto principal del luteranismo. Su defensa del libre albedrío no es otra cosa que la protesta de la conciencia común contra la negación atrevida de las obras. Dice Erasmo que si nuestro esfuerzo no ha de cambiar nada, muchos dirán que hay que seguir nuestra pendiente sin hacer nada, ya que Lutero afirma que el libre albedrío no puede nada. Desde entonces Lutero se convierte en enemigo de Erasmo, al igual que sus seguidores que no perdonan a Erasmo que siga unido al Anticristo de Roma.