En 1505 Enrique Egas comenzó a construir este sepulcro por orden de sus majestades los reyes, cuyas obras terminaron en 1517.
En él se encontraban enterrados tanto los reyes católicos como su hija Juana y su yerno Felipe. Además hay 
también un sepulcro para el infante Migel de Paz, nieto de los reyes que murió siendo niño.
Este lugar perdió cierta importancia cuando Felipe II decide cambiar el enterramiento de su dinastía al palacio del Escorial, al cual trasladó parte de los restos.
Su musealización se realizó en 1913, destacando zonas como la cripta, el retablo y la reja.
Hay una galería con pinturas de las escuelas flamenca, italiana y española, con representantes como Van Der Weyden, Han Memling y Sandro Botticelli. Además de un sector de orfebrería donde encontramos la corona y el cetro.
En 1518 se construyó, en el ángulo entre la Capilla Real y el Sagrario, la Lonja, que se dedicó a la banca y al comercio.