Politicamente hablando, Thomas Moro fue miembro del Parlamento desde 1504. También fue elegido juez y subprefecto en la ciudad de Londres, pero comunmente se le conoce porque se opuso a algunas medidas de Enrique VII, lo que le trajo varios quebraderos de cabeza. Ya con la llegada de Enrique VIII, protector del humanismo y de las ciencias, Moro entró al servicio del Rey y se convirtió en miembro de su Consejo Privado.
Moro viajó por Europa, y recibió la influencia de distintas universidades. Desde allí escribió un poema dedicado al rey, que acababa de tomar posesión de su trono. La obra llegó a manos del rey, que hizo llamarlo, naciendo a partir de entonces entre ambos una amistad. Enrique VIII se sirvió de su diplomacia y tacto confiándole algunas misiones diplomáticas en países europeos; más tarde lo nombró para varios cargos menores (tesorero, etc.), y por fin Lord Canciller, en 1529. Fue el primer Canciller laico en varios siglos.
Pero el Rey Enrique VIII se enemistó con Tomás Moro cuando quiso divorciarse de su esposa Catalina de Aragón, y Tomás, como Canciller, no lo aprobó. Enrique VIII había pedido al Papa la concesión del divorcio, y la negativa de éste supuso la ruptura de la Iglesia de Inglaterra con la Iglesia Católica de Roma.
El rey insistió en obtener su divorcio eclesiástico, como medio para acallar sus devaneos de alcoba, de los que había murmuraciones por la Corte, y por las que el rey se sentía molesto. El divorcio hubiese borrado la infidelidad, y todo hubiese quedado en un asunto intrascendente.
Las sucesivas negativas de Tomás Moro a aceptar algunos de los deseos del rey, acabaron por provocar el rencor de Enrique VIII, que acabó encarcelando a Tomás Moro en la Torre de Londres, tras la negativa de éste a aceptar el juramento que reconocía a Enrique VIII como cabeza suprema de la Iglesia de Inglaterra, tras la ruptura con Roma.
Finalmente el rey, enojado, mandó juzgar a Moro, quien en un juicio sumario fue acusado de alta traición y condenaron a muerte (ya había sido condenado a cadena perpetua anteriormente). Otros dirigentes europeos como el Papa o el rey Carlos I de España y V de Alemania, quien veía en él al mejor pensador del momento, presionaron para que se le perdonara la vida, y se la conmutara por cadena perpetua o destierro, pero no sirvió de nada y fue decapitado una semana después, el 6 de julio de 1535.
Mantuvo hasta el final su sentido del humor, confiando plenamente en el Dios misericordioso que le recibiría al cruzar el umbral de la muerte. Mientras subía al cadalso se dirigió al verdugo en estos términos: «¿Puede ayudarme a subir?, porque para bajar, ya sabré valérmelas por mí mismo». Luego, al arrodillarse dijo: «Fíjese que mi barba ha crecido en la cárcel; es decir, ella no ha sido desobediente al rey, por lo tanto no hay por qué cortarla. Permítame que la aparte». Finalmente, ya apartando su ironía, se dirigió a los presentes: «I die being the King’s good servant-but God’s first» (Muero siendo el buen siervo del Rey, pero primero de Dios).
Moro no fue el único que estuvo en la encrucijada de si debía seguir al Rey Enrique VIII o a la Iglesia Romana. El por entonces recién nombrado cardenal Juan Fisher también pasó por el mismo trance; Enrique VIII le mandó el capelo cardenalicio cuando Fisher estaba en prisión, y fue también ejecutado.
En cuanto a los nombramientos academicos, en 1521 fue condecorado con el título de knygth. En 1524 fue nombrado High Steward (censor y patrón) de la Universidad de Oxford, de la que había sido alumno. En 1525 fue nombado también High Steward de la Universidad de Cambridge.