Carlos I llegó a Yuste en 1557 desde donde quería ayudar a sus hijos en las labores de gobierno y pasar tiempo más tranquila pero algunos sucesos malos como la muerte de su hermana Leonor, la amenaza turca sobre Orán y el protestantismo fueron las causas por las cuales no pudo ni dormir ni descansar y que le dan sufrir aún más.

Ya por la gota y otras enfermedades su cuerpo fue muy débil. Además tenía muchos ataques de gota muy dolorosas, fue casi incapaz de andar o manejarse con sus manos. .En su epoca no habían ni remedios contra la enfermedad ni analgésicos.

Todos sus enfermedades mencionadas abajo formaban una interacción que con el tiempo fue demasiado fuerte para su cuerpo. Finalmente fue otra enfermedad que le acabó la vida: el paludismo. En agosto sientó dolores de cabeza y de estómago, tenía una fiebre alta. Todo eso significaba el comienzo del fin de su vida y esto sabía Carlos por lo que quería ponerse en paz con todos sus servidores.

El 19 de septiembre  recibe la extremanució y pide el crucifijo con el que había muerto su mujer. En fin murió el 21 de septiembre de 1558.

Sobre el año 1554 Carlos empezaba de reflexionar sobre su vida y esta reflexión no fue solo positivo.  El pensaba sobre si mismo, sus éxitos y fracascos, así como sus errores y su política conjunto con el estado de Europa en cuanto a la Idea Imperial. Aquí se tiene que mencionar que esta ide de un Imperio bajo los Habsburgo fracasó.

El 25 de octubre de 1555 dejá el gobierno imperial a su hermano Fernando y a su hijo Felipe, el futuro Felipe II, le dejó el imperio de España y las Indias. Su abdicación este día en Bruselas fue un acto oficial grandiosa y tuvo lugar en el mismo marco en el que se había producido su nombramiento como soberano de los Países Bajos.

Carlos I llevó un vestido negro de tristeza y pronunció un discurso pequeño. Habían venido mucha gente por el palacio para agolparle y oír su reflexión personal en la que decía que hizó muchos errores pero que siempre intentaba de ser justo con todos y evitar la injusticia. Además pidó perdón a todos los que ofendió.

Carlos I era descrito como que le obligaba a llevar la boca abierta porque sus dientes no encajaban. Eso fue razón por múltiples dolencias y enfermedades.

El masticaba mal o casi nada la comida, que casi siempre era carne rojo, y tragaba siempre. Además propende a comer mucho y a el le gustaba beber litros de cerveza por la mañana. Eso causaba que sufré de gota en los pies y en el cuello y de diabetes. Casi durante toda su vida padece de hemorroides.

Por su mala salud los médicos ordenaban una dieta  alimentica muy estricta que Carlos ignoraba. Pero eso causaba que la gota se empeoró durante toda su vida y que sufró muchos ataques muy dolorosas para las que no existían remedios ni nada contra los dolores.

Aparte de todo eso su respiracíon era dificíl que también causaba que Carlos tendaba a llevar la boca abierta.