El 3 de agosto de 1492, Colón se embarcó en su viaje a las Indias desde el puerto de Palos de la Frontera (Huelva) con las carabelas La Pinta y La Niña, y con la nao, Santa María. Hasta el 6 de septiembre estuvo en las islas Canarias, y el 25 de diciembre de 1492 las embarcaciones llegaron a la isla de Santo Domingo donde se hundió la Santa María. Sus restos fueron usados para construir el asentamiento La Navidad, el primer asentamiento español en América y ubicado en el país moderno de Haiti.

Las dos carabelas sobrevivientes, al mando de Colón, regresaron al puerto de Palos el 15 de marzo de 1493. El día 3 de abril de 1493, el Rey Fernando el Católico recibió a Colón en Barcelona para recibir el informe del viaje al oeste–a lo que Colón creía era la India (años después y después de la muerte de Colón, los europeos descubrirían que las tierras a las que había llegado no eran en realidad parte del Asia, sino de un continente desconocido).

Pero antes de reunir con Fernando, el 4 de marzo de 1493 Colón fue forzado ir a Lisboa por una tormenta en el Atlántico; desde Lisboa, tuvo ocasión de entrevistarse con Juan II de Portugal y informarle de sus descubrimientos. Inmediatamente el monarca portugués reclamó la pertenencia de las nuevas tierras alegando derechos derivados del tratado de Alcáçovas. Los Reyes Católicos, por su parte, negaron la reclamación, insistiendo en que la navegación se había dirigido siempre al oeste, y no al sur de Canarias.

Este descubrimiento español fue muy importante y, como los Reyes Católicos querían establecer comercio entre los nuevos territorios y España, nueva legislación fue necesario. Para evitar el riesgo de una guerra y para proteger los descubrimientos de Colón, la Corona Española propuso un compromiso que fue ratificado en Tordesillas (actualmente en la provincia de Valladolid) el 7 de junio de 1494 por Isabel y Fernando, reyes de Castilla y Aragón, y Juan II rey de Portugal. El tratado establecía un reparto de las zonas de conquista y anexión del Nuevo Mundo a través de una línea imaginaria y divisora que correría desde el Polo Norte hasta el Polo Sur. La esencia del Tratado consistió en el establecimiento de una nueva línea de demarcación, con sus extremos en ambos polos geográficos, y que pasara a 370 leguas al oeste de las islas de Cabo Verde. España tendría derecho a las tierras al oeste de la línea, mientras Portugal tendría derecho a las tierras al este de la línea. Actualmente la línea coincide con el meridiano situado a 46º 37’ longitud oeste, el meridiano que pasa prácticamente por la actual ciudad de São Paulo. Así la ubicación de la línea, que pasa por el extremo este de Brasil, permitía que Portugal conquistara a esa parte de Sudamérica cuando Pedro Álvares Cabral llegó a costas brasileñas en 1500 d.C.

El tratado también contemplaba la renuncia de Castilla a los derechos que tenía sobre el Reino de Fez, excepto la región que rodea a Melilla, y también la exclusión de barcos de pesca castellanos al sur del Cabo Bojador, etcétera.

En su Historia de España, Menéndez Pidal califica el Tratado de Tordesillas como el primer tratado moderno de la historia europea pues, por primera vez, al lado de los diplomáticos que llevaban las conversaciones había dos grupos de peritos (españoles y portugueses) que asesoraban técnicamente a los primeros.