En la “Liga Santa” del año 1995, que es también conocida como Liga de Venecia, Alejandro VI se alió primero con España y después en 1499 con Francia. Con esto sabía vencer a la invasión de Francia y España en Italia. El pretexto de esta Liga Santa era la defensa frente a los turcos y fue constituido por Milán, Venecia, los Estados Pontificios y el Sacro Imperio Romano Germánico contra Francia.n Alejandro VI quería formar un contrapeso frente a la influencia de los franceses en Italia.

En el año 1994 Alejandro decidió terminar el conflicto entre España y Portugal respecto a las propiedades cuyas en América del Sur. Tras las negociaciones entre los reyes católicos y Juan II sobre la revisión de este Tratado, Alejandro VI permitió a ambas la anexión del Nuevo Mundo y a Portugal ocupar Brasil. Con la firma del Tratado de Tordesillas estableció la línea de demarcación que dividió el Océano Atlántico y los territorios adyacentes.