Esta etapa se caracteriza por las constantes disputas y luchas entre el rey español Carlos I y el monarca francés Francisco I, entre los que siempre se involucraba Solimán y su Imperio otomano.
Conociendo el fracaso de la empresa de Argel, Francisco I ataca Perpiñán en 1542, para lo que se alía de nuevo con el sultán otomano y su almirante jefe Barbarroja. Sin embargo, algunas fuentes cuentan que Barbarroja no acudió a Perpiñán, porque no confiaba en el rey cristiano.
Durante el año siguiente España y Francia continuaron con sus guerras. Francisco I se alió de nuevo con Solimán el Magnífico con el fin de frenar el poderío español. En este caso, bajo el mando del rey francés, Barbarroja saqueó las ciudades italianas de San Remo y Liguria, y las francesas de Mónaco y La Turbie. También sitia Niza por solicitud de Francisco I, pero se vio forzado a retirarse a Tolón (Francia) a causa del avance de las tropas españolas del marqués de Vasto. Hayreddín pasó el invierno en Tolón, pero no descuidó su labor, pues ocasionalmente mandaba a sus tropas a bombardear las costas españolas.
Barbarroja saqueó Palamós, en la costa catalana, en 1543.
Un año más tarde Carlos de España y Francisco de Francia acabaron la guerra y Barbarroja regresó a Estambul, no sin antes incursionar en las islas italianas de Lipari, Ischia, Procida, entre otras.
Barbarroja tuvo tres entradas triunfantes en la capital otomana:
- Tras el saqueo de Mahon
- Cuando reconquistó Castilnovo
- Y al regresar de la empresa contra Italia llevada a cabo por el pacto con Francisco I
En 1545 el pirata turco realizó sus últimas expediciones navales: atacó algunos puertos de la Península y volvió a atacar Mallorca y Menorca.