El monarca Carlos I de España decidió, haciendo oídos sordos a los consejos de los hombres de la Corte, enviar una gran expedición para conquistar Túnez y, de este modo, acabar con el almirante otomano Barbarroja. El emperador dio máxima importancia a este ataque, hasta el punto que él mismo se puso al frente de su ejército.
Los primeros preparativos se iniciaron en Andalucía y Cataluña a principios de 1535. A los soldados castellanos y alemanes se sumaron los italianos de Sicilia y Nápoles, además de los refuerzos proporcionados por el rey de Portugal Juan III, el papado, la Orden de los Caballeros de San Juan y Génova. 35.000 combatientes cristianos formaban este ejercito internacional, a cuyo mando estaba el Emperador y representantes de la nobleza castellana como el conde de Benavente o el duque de Alba.La armada salió de Barcelona en junio de 1535 y se unió a los soldados italianos en Cerdeña. Además, la acción contaba con 400 barcos de guerra comandados por Andrea Doria, gran enemigo de Barbarroja, mientras que a cargo de la infantería estaba el marqués de Vasto.
Desde Cerdeña la flota se dirigió al norte de África y llegó a la costa tunecina a mediados de junio. Barbarroja no impidió el desembarco porque creyó que, para frenar el avance de los cristianos, sería suficiente la fortaleza de La Goleta, pues había mandado allí a 80.000 soldados al mando de Sinán el Judío y un buen número de jenízaros.
Al llegar a La Goleta, los generales españoles vieron que sería necesario organizar un sitio. Los cristianos, no acostumbrados a ese tipo de clima, comenzaron a sufrir las altas temperaturas; además, los musulmanes, desde los alrededores, organizaban constantes emboscadas. Tras casi un mes en el lugar, el rey Carlos comprendió que su única oportunidad era realizar un ataque definitivo.
Tanto desde tierra como desde la armada de Andrea Doria se lanzó un intenso bombardeo que provocó la caída de la torre principal de la fortaleza. La infantería cristiana escaló la muralla y los soldados turcos tuvieron que huir. Carlos I había conseguido dar un paso adelante hacia Túnez.
En La Goleta, el rey español encontró cañones con la marca de la flor de Lys francesa y, según otras fuentes, cartas que Solimán I el Magnífico y Francisco I de Francia se habían intercambiado para concretar los detalles de su alianza. De este modo se descubre la traición a la Cristiandad del monarca francés.
El ejército cristiano se apodera de 85 barcos y 200 piezas de artillería de Barbarroja. Aunque algunos generales le aconsejaron retirarse, el Emperador ordenó proseguir y marchar hacia Túnez, situada a unos 10 kilómetros de distancia. El camino era como el infierno para los españoles, que morían de calor y sed. Carlos I dirigió a su ejercito a unos pozos de agua próximos a la ciudad, pero allí los esperaba Barbarroja y sus tropas; los cristianos supieron hacer frente a esta emboscada turca.
A mediados de julio, el ejército de la Cristiandad llegó a Túnez. Los ataques de los turcos eran muy fuertes y, esta vez, Carlos I no contaba con la ayuda de Andrea Doria. Necesitaba un milagro para vencer a Barbarroja y ese milagro sucedió: más de 20.000 cautivos cristianos de Túnez aprovecharon la salida de los musulmanes para alzarse en armas. Un español, Francisco Medellín, y un italiano, Vicente de Cátaro, encabezaron el ataque. Los cautivos mataron a sus guardianes y permitieron la entrada de los soldados cristianos en la ciudad.
Barbarroja comprendió que no podía hacer frente a enemigos externos e internos y realizará una huída envuelta de leyenda en la que se aprecia su indiscutible genialidad. Hayreddín huye hacia la ciudad de Bona, donde está parte de su flota, y Andrea Doria, conociendo sus intenciones, envía a su sobrino a la ciudad para que destruya las naves del corsario; pero, cuando éste llega, descubre que en el puerto no hay ningún barco, por lo que pensó que había llegado demasiado tarde. Lo que ocurrió en realidad fue que el pirata había dado la orden de sumergir los barcos para que el puerto pareciera vacío y, cuando llegó a Bona, sólo tuvo que reflotarlos para dirigirse a Argel. Las fuentes hablan de la furia que Doria descargó contra su sobrino por permitir que Barbarroja escapara.
Los cristianos tomaron la plaza de Túnez y Carlos I permitió que sus soldados hiciesen miles de esclavos (exactamente 18.000) y saquearan la ciudad durante tres días, lo cual ha pasado a la historia como uno de los saqueos españoles más salvajes. El Emperador firmó un tratado con Muley Hassán, antiguo gobernador de Túnez, al que repuso en el gobierno con la condición de que le sirviese como vasallo. En agosto de 1535, la flota regresará a Italia.
Barbarroja, nada más llegar a Argel, comenzará a preparar su venganza.