Cuando Colón alcanza la costa norte de Honduras, su ceguera le hace creer próximo a las Indias Orientales. Además los indígenas le hablan de tierras con mucho oro, pero cae gravemente enfermo y regreso de nuevo a la Española. De camino queda atrapado casi un año en Jamaica.
Vuelve a España derrotado y envejecido. Confía en que la reina le siga apoyando pero ésta muere poco después originando una grave crisis sucesoria. Además no conseguirá convencer a Fernando.
Muere en Valladolid el 19 de mayo de 1506, testa a favor de sus hijos y hermano. So obsesión era conservar su mayorazgo, que pase de Diego a Hernando, y de Hernando a Bartolomé.
Colón no muere pobre. Aunque no se le reconocen todos los privilegios solicitados, el Rey no abandona su linaje.
Diego Colón, su hijo, se casa con Dña. María de Toledo, sobrina del Duque de Alba, por lo que logra emparentar con la alta nobleza castellana.
Colón fue enterrado en Valladolid en 1506. Tres años depués, su hijo Diego los traslada a la Cartuja de Sevilla. 35 años más tarde, la viuda de D. Diego con el permiso de Carlos V lo traslada a Santo Domingo.
A finales del s XVIII Carlos VI decide su traslado a otro dominio de ultramar, la Habana. Pero cuando España pierde Cuba en 1898, reclama los restos produciéndose el último traslado de los restos a la catedral de Sevilla.