El 19 de Octubre de 1505 Germana de Foix, de 18 años, se casó por poderes con Fernando de Aragón, de 53. La ceremonia fue realizada en Dueñas y el matrimonio fue consumado en Valladolid.
Fernando hizo llamar a un notario para que levantase acta en la que manifestaba que la boda se había realizado por razones políticas.
Este matrimonio levantó la ira de los nobles de Castilla, ya que lo vieron como una maniobra de Fernando para impedir que Felipe el Hermoso y Juana la loca heredasen la corona de Aragón.
Germana y Fernando tuvieron un hijo, Juan, que murió a las horas de nacer y el cuál habría supuesto la separación definitiva de los reinos de Castilla y Aragón.
Debido a las ambiciones italianas de Luis XII (tío de Germana, con quién había firmado el Tratado de Blois), Fernando solicitó al Papa Julio II la anuñación de sus capitulaciones matrimoniales, por las que, de no tener descendencia con Germana, debía restituír a la corona de Francia la mitad del reino napolitano, que pasaría así a los sucesores de la corona de Aragón por línea directa.
En estos años Germana tuvo una gran actividad política: como lugarteniente general de Aragón, Cataluña y Valencia, presidió las Cortes generales en 1512 y las Cortes aragonesas en 1515.
Tras 10 años de matrimonio con Fernando, que sufría hemiplejia y con una diferencia tan grande de edad entre ambos, Germana recibía galanteos de muchos nobles, los cuáles fueorn duramente castigados, como Antonio Agustín, vicecanciller de Aragón, que fue prendido y preso en Simancas durante mucho tiempo por haber requerido de amores a la reina Germana de Foix.
Con la esperanza de lograr sucesión con Germana, Fernando tomaba unas hierbas que le provocaban problemas de salud, muriendo finalmente en 1516. En su testamento, Fernando declaraba heredera universal de la corona de Aragón y del reino de Navarra a su hija doña Juana y gobernador general a su nieto, el príncipe Carlos, en nombre de su madre debido a la incapacidad de ésta. Por otra parte, dejaba a doña Germana las villas de Madrigal y Olmedo, que se unían a los territorios que poseía en Francia (Foix y Nemours) y unas rentas anuales de más de 50.000 florines que se anularían en caso de un nuevo matrimonio.