Al cabo de unos meses de la caída de Granada los Reyes Católicos promulgaban un edicto—30 de marzo de 1492—por el que se concedía a los judíos un plazo de cuatro meses para bautizarse o abandonar el reino. De un total de 200.000 judíos, prefirieron irse alrededor de 150.000. Portugal recibió muchos de ellos, pero los Reyes Católicos pusieron como condición de la boda de su hija con Alfonso el Infante que también fueran expulsados de allí.
Este matrimonio fue el segundo de gran importancia estratégica entre Castilla y Portugal. Como he escrito antes, la hija mayor de Fernando II el Católico y de Isabel I la Católica, Isabel, desde su nacimiento, sirvió a los intereses políticos de sus padres. Tras la Guerra de Sucesión, por la que su madre Isabel la Católica accedió al trono, ella llegó a ser un puente entre los dos reinos. En 1479, por el tratado de las Tercerías de Moura se pactó con Portugal el matrimonio de Isabel con el Alfonso, heredero de la corona portuguesa. Como garantía del tratado, ambos deberían residir en Moura, Portugal, en el castillo de los Braganza. Aunque en 1483 se anula esta condición por acuerdo de las dos coronas y ambos niños retornan a las respectivas cortes (y él murió en 1491), en 1495 Isabel se casó con Manuel I de Portugal y servió como Reina de Portugal desde su muerte en 1498.
Con la muerte de Isabel, la unión estratégica entre Castilla y Portugal fue perdido. Sin embargo, el subsiguiente matrimonio de María de Aragón y Castilla (Córdoba, España, 29 de junio de 1482—Lisboa, Portugal, 7 de marzo de 1517), cuarta hija de los Reyes Católicos, con Manuel I de Portugal, restableció la unión familiar entre los reinos de Portugal y de Castilla y Aragón, así que los Reyes Católicos tendría cierto control por alianza en Portugal otra vez.
María y Manuel se casaron el 30 de octubre de 1500, continuando así con la política de sucesivas bodas entre las familias reales portuguesas y castellano-aragonesas, en el intento de unir los reinos españoles y eventualmente Portugal. De su matrimonio con Manuel I de Portugal nacieron diez hijos:
- Juan III, rey de Portugal (1502-1554).
- Isabel de Portugal (1503-1539), casada con su primo Carlos I de España, madre de Felipe II de España (I de Portugal) desde 1580.
- Beatriz (1504-1538), casada con Carlos III de Saboya, despojado de casi todos sus estados en 1544 por Francisco I de Francia, madre de Manuel Filiberto de Saboya, uno de los héroes de la batalla de San Quintín.
- Luis de Avis, duque de Beja (1506-1555)
- Fernando, duque de Guarda y Trancoso (1507-1534)
- Alfonso de Portugal, Cardenal de Portugal (1509-1540)
- María (1511-1513)
- Enrique I, rey de Portugal (1512-1580)
- Eduardo de Avis, duque de Guimarães (1515-1540), casado con Isabel de Braganza, cuya hija la duquesa Catalina, disputó los derechos sucesorios al trono portugués de su primo hermano, Felipe II de España, I de Portugal. Eduardo e Isabel fueron bisabuelos de Juan IV de Portugal.
- Antonio (1516)