Carlos I de España sufría de una enfermedad genética que producía una amplia o prominente mandíbula inferior, fue una deformidad que se puso mucho peor en las generaciones posteriores de los Habsburgo, dando origen al término mandíbula de Habsburgo . Esta deformidad fue causada por varios años de endogamia en la línea familiar de los Habsburgo, práctica muy común en las familias reales de la época. Carlos I de España lucharía para masticar la comida adecuadamente y, en consecuencia le traería muchas indigestiones durante gran parte de su vida. Su respiración también pareció haber sido dificultada por la relativa estrechez de sus conductos nasales y quizás por cierta amigdalitis. Estas anomalías podrían explicar los numerosos desmayos de su juventud. Carlos I de España tambien sufría de epilepsia y fue afectado seriamente con gota. Esto fue causado probablemente por una dieta que consistía principalmente en carne roja. Pero la gota, de la que sufría desde 1530, empeoró cada vez más su estado. Ni los baños ni las sangrías le producían ningún alivio duradero.
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