Capilla mozárabe de la Catedral de Toledo
Durante el gobierno castellano de Fernando el Católico (1507-1516), Cisneros colaboró íntimamente con el monarca, sobre todo en las empresas del norte de África, especialmente en la expedición a Orán (1509).
Con el objeto de cumplir el testamento político de la reina Isabel en el norte de África, el cardenal Cisneros patrocinó la organización de un ejército para conquistar la plaza de Orán. Con el apoyo del monarca aragonés, la empresa militar contó con las órdenes de Pedro Navarro, veterano en las campañas de Italia bajo las órdenes de El Gran Capitán.
El ejército expedicionario, formado por 90 naves y 15.000 soldados, embarcó en Málaga y Cartagena. La flota zarpó el 16 de mayo de 1509. Al día siguiente, llegó a Mazalquivir después de anochecido. En pocas horas, los enemigos de Orán no pudieron resistir el empuje del ejército español, y comenzaron a huir tras sufrir más de 4000 bajas y 8000 prisioneros.
Parece ser que el cardenal Cisneros no asistió al asalto, pues la tropa se lo impidió debido a su avanzada edad. Aclamado por los soldados, el cardenal Cisneros entró el día 18 en la ciudad de Orán y colocó la Santa Cruz en las murallas de la ciudadela.