Tras lo sucedido en Ávila y el reconocimiento de Juana, se desarrollaría una guerra civil entre ambos hermanos y sus respectivos partidarios. A los consejeros de Enrique IV, se incorporó de nuevo Beltrán de la Cueva.
En torno a Simancas se concentraron los dos ejércitos, sin que llegase a darse la batalla, sustituida por las negociaciones en las que, Juan Pacheco, ofreció desamparar al infante Alfonso y volver con los nobles que le seguían al servicio de Enrique (encabezados por el Marqués de Santillana) si éste disolvía a sus tropas. Sin embargo, una vez más, el marqués de Villena incumplió los acuerdos firmados. Esta guerra civil se prolongó tres años, hasta la muerte de Alfonso en abril de 1468.
Las acciones militares se alternaban con negociaciones entre las que destaca la promesa del arzobispo de Sevilla y del maestre de Calatrava, Pedro Girón de pasar al servicio de Enrique si accedía al matrimonio entre Pedro Girón y la infanta Isabel. Todo estaba preparado para ello, pero el maestre enfermó gravemente y murió. Otros hechos importantes en el desarrollo de la guerra civil, fue la creación de la Hermandad General y la Batalla de Olmedo.
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