Francisco de los Cobos nace en una familia que pasa por graves dificultades económicas a pesar de que sus antepasados habían ocupado cargos en Úbeda. No orientado a la carrera militar ni eclesiástica encuentra su camino junto a su tío Diego Vela, contador y secretario de la reina Isabel. Así abandona Úbeda siguiendo a la corte en sus desplazamientos. Los primeros años le servirán para aprender el funcionamiento de la administración y para hacer amistades en el círculo de la corte. De esta manera entra en contacto con Hernando de Zafra, Contador Mayor de Granada, y se pone a su servicio como escribano. A la muerte de éste entra al servicio de Lope Conchillos y con él comienza su ascensión. En 1508 es nombrado Contador Mayor de Granada y Regidor de Úbeda.
En 1510 se le nombra para un puesto que lo coloca en una situación estratégica para el futuro. Se le dio la responsabilidad de los registros de los reales decretos que afectaban a los castellanos. Conocía sueldos y vacantes lo que le permitía a él y a Conchillos hacer favores y recibir presentes. Su fama empieza a extenderse. En 1511 es nombrado Regidor de Granada. En 1512 consigue su primera concesión real para la explotación de minas y al año siguiente el derecho de recaudar un impuesto, el terebix. Este año, 1513, es nombrado escribano del Crimen de Úbeda. En 1515 el consejo municipal de Granada le nombró procurador en las Cortes de Burgos. En octubre del mismo año el rey Fernando le nombró escribano del Consejo Real.
Comienza a tener ingresos importantes lo que le permite comprar una hacienda en Úbeda y a cultivar su gran pasión: hacerse con propiedades.
Muerto el rey Fernando tomó una decisión crucial: marchar a Flandes y probar suerte al servicio del joven Carlos frente a la opción de quedarse al servicio del regente, el cardenal Cisneros. Aquí es presentado al Gran Chambelán Chièvres entrando a su servicio. Gracias a él, en 1516 es nombrado secretario del rey. Hay que decir que en este nombramiento influyó la ayuda de Cisneros, los servicios prestados en Castilla, su amistad con los miembros del Consejo y funcionarios y su habilidad para las finanzas.
A partir de ahora se le asignarán nuevos cargos como el de archivar las cantidades recibidas y pagadas por los tesoreros reales de Castilla. No obstante, frente a Chièvres, Conchillos y Urríes, Cobos aún tiene poca importancia.
Ya en España se le encarga la responsabilidad de la correspondencia real para Castilla y su poder comienza a crecer con la caída de Conchillos. Se hace cargo en 1518 de la Secretaría de las Indias, nombrando como ayudante a Juan de Samano, su amigo más fiel. Se le concede la autorización para transmitir alguno de sus cargos a su hijos (Cobos todavía no se ha casado). Se le nombra gobernador, adelantado, fundidor y marcador del Yucatán (título que ampliará en sus dominios). Es este último nombramiento el que se convertirá con el tiempo en su principal fuente de ingresos.
Convocadas Cortes en Castilla en 1520, Cobos aparece como el asesor de Carlos frente a los procuradores castellanos.
A medida que sus cargos y responsabilidades aumentaban fue creando a su alrededor un grupo de ayudantes formado por parientes y amigos que dependían de él.
Acompañó a Carlos en su viaje a Flandes, Alemania e Inglaterra estando presente en su coronación. La muerte de Chièvres llevó a Gattinara a ocuparse de la política exterior y a Cobos a desempeñar un papel mucho mayor en los asuntos de España despachando personalmente con el Emperador.
Recibió entonces el gran honor de ser nombrado Comendador de los Bastidores de León de la Orden de Santiago, título que le reportó gran reconocimiento social y que completó con el de Comendador Mayor de León. Su matrimonio con María de Mendoza, hija de los condes de Rivadavia, supuso su entrada en la aristocracia castellana.
Creado el Consejo de Hacienda se convirtió en el secretario que debía refrendar órdenes y pagos. Con la reforma de la tesorería se reformaron todos los consejos de los que Cobos era secretario excepto tres: el de Aragón, Órdenes y Guerra. La confianza con el Emperador era tal que Carlos se alojó en sus casas más de una vez.
La lucha entre Gattinara y Cobos por el poder en España fue ganada por este último de forma que Gattinara abandonó el país en 1527, aunque posteriormente volvería. Cobos siguió reuniendo concesiones (esclavos, minas, tierras y el establecimiento de un mayorazgo) y cargos para él y su familia.
El primer secretario Lallemand cayó y, de esta manera, quedaba sólo Cobos del grupo de consejeros castellanos que llegó con Carlos. Se convertía así en la persona de más influencia en la Corte.
El viaje a Italia supuso su entrada en política internacional y su nombramiento como Consejero de Estado (consejero privado del emperador). En Bolonia asistió a la coronación de Carlos como invitado preferente. Tras la muerte de Gattinara el Emperador asumió personalmente la política exterior, asistido por Cobos y Granvela. De esta forma, los dos años y medio que pasó en Alemania y Flandes supusieron un enorme trabajo. En estos momentos decidía en el nombramiento de representantes en el extranjero y era el responsable de las relaciones con el papa, con el que tuvo que discutir la convocatoria de un concilio que resolviera el problema de Alemania y su posición en el conflicto entre Carlos y Francisco I, y también era el responsable de las relaciones con los estados italianos.
El 19 de mayo de 1534 el arzobispo de Toledo, Tavera le nombró Adelantado de Cazorla, un título que ansiaba desde hacía mucho tiempo. Unos días antes había ampliado su privilegio de fundidor a toda Sudamérica.
Tras la caída de Túnez el Emperador decidió actuar contra Barbarroja. Convocó las Cortes, presididas por Tavera y Cobos, pero fue él quien se ganó a los procuradores. Convocadas las órdenes militares y como Comendador Mayor de León jugó también un papel muy importante, centrándose en conseguir dinero para pagar a las tropas y aprovisionar a la flota. Participó en la campaña militar y tras el triunfo fue uno de los testigos de la firma del Tratado que reponía a Muley-Hassan.
En el invierno de 1535, junto a Granvela, hubo de entrar en negociaciones con Francisco I por la cuestión del Ducado de Milán. A un paso de la guerra discrepó con el Emperador por cuestiones económicas ya que la hacienda estaba al borde de la bancarrota y en su opinión en esas condiciones no se podía mantener una contienda. Las negociaciones fueron muy duras pero consiguieron que Carlos y Francisco se reunieran y se firmara una tregua de diez años.
El 1 de enero de 1537 se convirtió en señor de Sabiote y en 1538 en señor de Torres y Canena. En 1539 se le nombró secretario del príncipe Felipe y Contador Mayor. Desde el otoño de este año ya no saldría de España dedicándose a cuestiones internas, sobre todo económicas. Nada se movía en la corte imperial sin el consejo de Cobos, según testimonios de la época. De hecho cuando Carlos salió de España en 1543 y se ocupó de la regencia el príncipe Felipe, se convirtió en el consejero de mayor importancia.
En 1540 estableció un archivo de documentos oficiales en Simancas.
A finales de 1543 supervisó todos los aspectos de la boda de Felipe y cuando nació su hijo Carlos, lo hizo en el palacio de Cobos en Valladolid.
Se seguiría ocupando de todas las cuestiones económicas del emperador hasta el día de su muerte el 10 de mayo de 1547.