Carlos V hace una alianza con el Papa León X. Gracias a eso, las tropas de Carlos V en Napoles pueden atravesar los territorios pontificios para atacar a las tropas francesas en Milán.
En noviembre de 1521 el Rey de Francia pierde Milán. Encima de esto, Carlos V hace una alianza con el Rey de Inglaterra (antiguamente en alianza con el Rey francés). Este procedimiento consigue cerrar aún más el circulo al rededor de Francia.
En diciembre de 1521 el Papa León X muere. Su alianza con Carlos V no existia más. El emperador quiere entonces aliarse con el nuevo Papa Adriano VI, este se declara neutro en el conflicto pero llega a una alianza con él y Inglaterra anti-francesa.
Depsués de eso, tuvó dos fracasos: uno en la Guerra de Inglaterra para París, y otro cuando intento entrar en Francia por Navarra. El Papa abandona luego su alianza con Carlos V para sumarse al bando francés. Todo vuelve a empezar.
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