Después de su encerramiento, al regresar al trono, Francisco I de Francia tenía anxias de revancha ante Carlos V. Por eso, va a poner en plaza lo que se llama la Liga Clementina, dirigida contra la Monarquía Hispánica. En esta liga, reunirá aliados: el Rey de Inglaterra y el Papa que quería expulsar al emperador de toda la peninsula. Entra en cuenta un nuevo aliado para Francisco I: Solimano el Manifico.
Se puede decir que esto fue un revez muy duro para Carlos V, porque sus aliados de antes: Inglaterra y el Papa habían cambiado de posición. Todas las ciudades de Italia estaban en contra del emperador. Este contestó de una manera militar, mandó unos 45 000 soldados a luchar contra Italia y directamente dirigidos hacía Carlos de Borbón. Consiguieron encerclar la ciudad de Roma. Carlos de Borbón pidió a sus tropas que saqueen la ciudad. Allí murió el General. Las tropas no sabían que hacer sin jefe. Decidieron destruir toda la ciudad y Roma fue saqueada durante una semana. El Saco de Roma fue el punto culminante de los problemas.
Carlos V mantuvó prisonero al Papa en su castillo, mientras el Rey de Francia le mandaba recursos militares. Los cuales no alcanzaron nada en concreto, pero más bien el contrario porque concluyeron en un desastre.
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