Tras el fallecimiento de su abuelo el emperador Maximiliano I en enero de 1519, reunió en su persona los territorios procedentes de la cuádruple herencia de sus abuelos: habsburguesa (Maximiliano I), borgoñona (María de Borgoña),aragonesa (Fernando el Católico) y castellana (Isabel la Católica), aunque pocos años después renunció en su hermano Fernando los territorios de Austria.
Fue elegido Rey de Romanos en octubre de ese año, en competencia con el rey de Francia Francisco I, lo que supuso un gasto enorme al que hizo frente buscando dinero en Castilla y en banqueros alemanes, como Jacobo Fugger. Fue aAlemania para ser coronado estando ausente de España hasta 1522. El 23 de octubre de 1520 fue coronado rey de Romanos en Aquisgrán y tres días después fue reconocido emperador electo.
El ideal que Carlos V asumió como emperador, se puede decir que tiene relación con el ideal primitivo de cruzada: promover la unidad de la Cristiandad bajo el gobierno imperial y su defensa contra los musulmanes.
En su lucha por alcanzar sus objetivos tuvo una serie de ventajas:
- Contaba con una red diplomática permanente.
- Tenía a su disposición el mejor ejército de Europa: predominio de la infantería, mejores tácticas, mayor experiencia y la rentabilidad de la carrera militar.
Pero también tuvo que hacer frente a una serie de desventajas:
- La enorme extensión de sus dominios.
- La lentitud y la dificultad de los desplazamientos y las comunicaciones.
- La debilidad de la armada naval.
Apenas tuvo aliados desde el punto de vista de la política exterior. Sólo Inglaterra y Persia le apoyaron de manera puntual, para oponerse a Francia y al Imperio Otomano.