Tras la muerte de Fernando el Católico a principios de 1516, su nieto Carlos heredó las coronas de Castilla y Aragón, en calidad de gobernador y administrador en nombre de su madre Juana reconocida por las Cortes como incapaz para el gobierno. En espera de la llegada del nuevo rey que se encontraba en los Países Bajos, el Cardenal Cisneros y el arzobispo de Zaragoza, Alfonso de Aragón ( hijo ilegítimo de Fernando el Católico con la noble catalana Aldonza Ruiz de Ivorra), fueron nombrados regente de Castilla y Lugarteniente General de Aragón, respectivamente.
Finalmente Carlos I emprendió su viaje hacia España con dirección a Santander, pero el mal tiempo lo desvió llevándolo en 1517 a un pueblo pesquero de Asturias donde lo recibieron con frialdad. Cabe destacar, que Carlos no llegó a encontrarse con el cardenal Cisneros, regente en ese momento, ya que éste murió el 8 de noviembre de 1517.
Las primeras Cortes del reinado de Carlos I, celebradas en Valladolid en 1518, manifestaron el rechazo contra la presencia de extranjeros en las deliberaciones. La asamblea exigió al rey que respetara las leyes de Castilla, que despidiera a los extranjeros que tuviera a su servicio, y que aprendiera y hablara castellano. Carlos juró respeto a las leyes castellanas y fue reconocido rey, junto a su madre, y recibió un ingreso de 600.000 ducados y consiguió la extensión de la alcabala a los estamentos inmunes.
En Aragón, Carlos experimentó presiones más complejas. La corte permaneció 9 meses en Zaragoza. Finalmente, a principios de 1519, Carlos fue reconocido como rey y consiguió una donación de 200.000 ducados. En Cataluña encontró más dificultades, las negociaciones duraron un año y durante este período Carlos conoció la muerte de su abuelo Maximiliano y que había sido elegido emperador.
Las aspiraciones imperiales de Francisco I de Francia obligaron a Carlos a asegurar su elección. Así que convocó nuevamente a las Cortes, esta vez en Santiago para conseguir dinero para volver a los P.Bajos, pero se opusieron a esta solicitud propiciaron que se prorrogara y fuera llevada a la Coruña. Finalmente Carlos logró salir de España mediante presiones, sobornos y amenazas para lograr la concesión del subsidio lo que aumentó el malestar. Cuando Carlos V salió de España el 20 de mayo de 1520, la agitación ya se había convertido en rebelión.
Durante su ausencia, el regente fue Adriano de Utrech.