Es en el año 1218 cuando el rey Alfonso XI de León crea la Universidad de Salamanca en la ciudad con nombre homónimo. Es la universidad más antigua de todas las existentes en nuestro país.
En el tránsito de los siglos XV y XVI la Universidad de Salamanca se involucraría en las nuevas corrientes humanistas que llegaban desde el continente europeo. De estas nuevas corrientes o ideas el magisterio Antonio de Nebrija es un buen ejemplo. Además de esto, abundaron los manuscritos científicos en algunos colegios, como el Mayor de San Bartolomé, vinculados a las cátedras de Filosofía Natural, Matemáticas y Astronomía.
Por los años centrales del siglo XVI, la confluencia del Derecho, la Teología tomista, las nuevas lógicas y las lenguas clásicas cristalizan en la llamada “Escuela de Salamanca”, significada en la figura de Francisco de Vitoria. Entre sus aportaciones destaca la reflexión práctica sobre problemas derivados de la expansión europea y colonización y transculturación americana: naturaleza del poder y de la justicia, derechos de la persona y del Estado, comunidad internacional y derecho de gentes, conflictos internacionales y guerra justa. A los cauces oficiales predominantes de transmisión de conocimientos, en las distintas materias, se añaden otras interpretaciones del saber y el magisterio, como el pensamiento teológico y filológico de Fray Luis de León, que otorgan complejidad y riqueza cultural a la Salamanca del Quinientos.
Durante el siglo XVI es cuando más estudiantes concurrieron la universidad. A principios del siglo la media de estudiantes matriculados era de 2.500 y a finales del mismo siglo (XVI) la media ascendió hasta los 6.500. Actualmente dicha universidad cuenta con más de 30.000 estudiantes.