El hijo de Juana de Castilla y nieto de los reyes Católicos se convirtió en rey heredando los territorios de sus padres, así fue nombrado Carlos I de España por su madre y Carlos V de Alemania por su padre (Felipe “el Hermoso”).
Sólo tuvo una esposa, Isabel de Portugal. Aunque tuvo un torrido romance con Germana de Foiz (la viudad de su abuelo).
Isabel de Portugal, también conocida como Isabel de Avis y Trastámara era una infanta protuguesa, hija del rey Manuel I de Portugal y de María deAragón y Castilla.
Su matrimonio con Carlos tuvo lugar en los Reales Alcázares de Sevilla el 11 de marzo de 1526. La dote que aportó Isabel fue una de las más cuantiosas de la época.
Tuvieron 6 hijos: Felipe, María, Fernando (que murió al año siguiente de nacer), Juana, Juan (que también muere al año de nacer) y Juan (en cuyo parto murió Isabel).
Si bien este matrimonio (como tantos otros) fue una alianza política, también hay que decir que fue una pareja feliz y que a la muerte de Isabel, el emperador no volvió a contraer matrimonio.
El primogénito (y el único varón que sobrevivió), Felipe, fue el heredero de sus padres y se convirtió en Felipe II de España.