Nacido fuera del seno del matrimonio, en Florencia, su padre fue Juliano de Médici. Este fue asesinado a las puertas de la catedral de Florencia a causa de una conjura, tras esto fue puesto bajo la protección de su tio: Lorenzo de Médici. Mantuvo buenas relaciones con sus primos.
Cursó carrera eclesiástica y más tarde uno de sus primos fue nombrado Papa con el nombre de León X, lo que le supuso el nombramiento de cardenal en 1513 y un año mas tarde arzobispo de Florencia.
El Papa León, su primo, tuvo que mediar para declarar su nacimiento dentro de matrimonio legítimo. A la muerte del Papa León , salió elegido Adriano VI para sorpresa de todos.
La inmensa influencia del futuro Clemente VII, no fue suficiente para ser elegido a la muerte de su primo, debería esperar hasta el fallecimiento de Adriano VI para ser nombrado pontífice en 1523.