Fue la fortaleza papal por excelencia, cada vez que el pontífice se veía amenazado recurría a su bastión construido a orillas del Tíber. Clemente VII permaneció recluido allí mientras duró el saqueo. A partir del siglo IX fue el núcleo de las defensas romanas. Se empezó a construir como mausoleo en el año 135 por el emperador Adriano, en su interior se guardaron las cenizas de los emperadores romanos de la dinastía de los Severos.
El impresionante edificio está apoyado sobre una basa cuadrangular sobre la cual se posa el edificio de planta circular. En el año 403 se integró la fortaleza a la muralla de Aurelio.
Su nombre actual, Sant’ Angelo, proviene de una leyenda. Se dice que, en el punto álgido de un episodio de peste que asolaba la ciudad, el Papa Gregorio Magno avistó en lo alto del castillo un ángel que envainaba su espada. Se interpretó que el castigo de Dios, simbolizado con la espada que blandía contra los ciudadanos, había terminado.
Para conmemorar el fin de la peste, propiciada por la aparición del ángel, se construyó una capilla, que más tarde fue sustituida por la estatua de un ángel envainando una espada.
En el año 1277 el Papa Nicolás III hizo construir el Passeto di Borgo, este era un pasadizo de 800 metros que comunicaba el Vaticano con Sant’ Angelo y servía de vía de escape a los Pontífices ante un ataque o invasión.