Malgrat passar dos mesos removent cel i terra per impedir l’inevitable, és convocat el 16 de febrer de 1616 pel Sant Ofici per a l’examen de les proposicions de censura. És una catàstrofe per a ell. La teoria copernicana és condemnada com “una insensatesa, un absurd en filosofia, i formalment herètica”.
El 25 de febrer i 26 de febrer de 1616, la censura és ratificada per la Inquisició i pel papa Pablo V. Encara que no se li inquieta personalment, es prega a Galileu exposar la seva tesi presentant-la com una hipòtesi i no com un fet comprovat, cosa que no va fer a pesar que no li va anar possible demostrar aquesta tesi. Aquesta petició s’estén a tots els països catòlics.
La intransigència de Galileu, que rebutja l’equivalència de les hipòtesi copernicana i de Ptolomeu, va poder haver precipitat els esdeveniments. Un estudi del procés per Paul Feyerabend (veure per exemple l’Adéu a la Raó) mostra que l’actitud del inquisidor (Roberto Belarmino) va ser almenys tan científica com la de Galileu, seguint criteris moderns.
Aquest assumpte afecta Galileu profundament. Les seves malalties li van a turmentar durant els dos anys següents i la seva activitat científica es redueix. Només reprèn el seu estudi de la determinació de les longituds en el mar. Les seves dues filles entren en ordres religioses.
En 1618, observa el passatge de tres estels, fenomen que rellança la polèmica sobre la incorruptibilitat dels cels.
En 1619, el pare jesuïta Horazio Grassi publica De tribus cometis ani 1618 disputatio astronomica. En ell defensa el punt de vista de Tycho Brahe sobre les trajectòries el•líptiques dels estels. Galileu respon al principi per la intermediació del seu alumne Mario Guiducci que publica al juny de 1619 Discorso delle comet on desenvolupa una teoria sobre els estels, afirmant que només es tractava d’il•lusions òptiques, incloent causes de fenòmens meteorològics. Els astrònoms jesuïtes de l’Observatori Vaticà deien, en canvi, que eren objectes celestes reals.
A l’octubre, Horazio Grassi ataca a Galileu en un pamflet més hipòcrita: sobre consideracions científiques es barregen les insinuacions religioses malvades i molt perilloses en temps de la Contrareforma.
Mentre, Galileu, animat pel seu amic el cardenal Barberini i sostingut per l’Acadèmia dels Linxs, respondrà amb ironia en Il Saggiatore. Grassi, un dels savis jesuïtes més importants, és ridiculitzat.
Mentrestant, Galileu ha començat el seu estudi dels satèl•lits de Júpiter. Per culpa de dificultats tècniques es veu obligat a abandonar el càlcul de les seves efemèrides. Galileu es veu cobert d’honors en 1620 i 1622.
El 28 d’agost de 1620, el cardenal Mafeo Barberini envia al seu amic el poema Adulatio Perniciosa que ell ha compost en el seu honor. El 20 de gener de 1621, Galileu es converteix en cònsol de l’Acadèmia florentina. El 28 de febrer, *Cosme II, el protector de Galileu, mor sobtadament.
En 1622, a Frankfurt, apareix una Apologia de Galileu redactada per Tommaso Campanella en 1616. Un defensor poc fiable, ja que Campanella ja està condemnat per heretgia.
El 6 d’agost de 1622, el cardenal Mafeo Barberini és triat Papa sota el nom d’Urbà VIII. El 3 de febrer de 1623 Galileu rep l’autorització per publicar la seva Saggiatore que dedica al nou Papa. L’obra apareix el 20 d’octubre de 1623. Gràcies a les qualitats polèmiques (i literàries) de l’obra, es va assegurar l’èxit en l’època. No roman més que uns mesos allí en una atmosfera de gran efervescència cultural, Galileu es converteix d’alguna manera en el representant dels cercles intel•lectuals romans en rebel•lió contra el conformisme intel•lectual i científic impost pels jesuïtes.
Els anys següents són bastant tranquils per a Galileu malgrat els atacs dels aristotèlics. Aprofita per perfeccionar el seu microscopi compost (setembre de 1624), passa un mes a Roma on és rebut nombroses vegades per Urbà VIII. Aquest últim li dóna la idea del seu proper lliuro Diàleg sobre els dos sistemes del món, obra que presenta de manera imparcial alhora el sistema aristotèlic i el sistema copernicà. Encarrega escriure-la a Galileu.
En 1626, Galileu prossegueix les seves investigacions sobre l’estructura de el iman. També rep la visita de Élie Dodati, que portarà les còpies dels seus manuscrits a París. Al març de 1628, Galileu cau greument malalt i és a punt de morir.
L’any següent, els seus adversaris intenten privar-li de l’assignació que rep de la Universitat de Pisa, però la maniobra falla.
Fins a 1631 Galileu consagra el seu temps a l’escriptura del Diàleg i a intentar que aquest sigui admès per la censura. L’obra s’imprimeix al febrer de 1632. Els ulls de Galileu comencen a trair-li al març i abril. Les posicions del teòleg Valón Libert Froidmont (de la Universitat de Lovaina) esclareixen ben tots els equívocs de la condemna de Galileu.