Los príncipes alemanes y la Reforma Protestante.
El problema del protestantismo (tuvo su origen en la figura de Martín Lutero) fue el que acabó arruinando la política de Carlos V. El emperador era contrario a la herejía, pero no pudo disponer de medios para acabar con ella, tal como hizo en España y en los Países Bajos.
Las opiniones de Lutero fueron interpretadas como un ataque a la Santa Sede y en 1520 fue excomulgado por León X quien presionó a Carlos V para que reprimiese por la fuerza la extensión de la herejía, pero el emperador prefirió un procedimiento más pacífico y en 1521 convocó la Dieta de Worms donde Lutero defendió su postura siendo proscrito.
En 1529, Carlos V ratificó la postura de Worms contra el luteranismo. Esta decisión provocó las protestas de los príncipes luteranos, que empezaron a mejorar su organización política. En 1530 Carlos se dirigió a Alemania con el fin de terminar con la cuestión protestante. Convocó la Dieta de Augsburgo optando por la vía de la concordia, llamando a Augsburgo a los principales teólogos pero no se llegó a un acuerdo.
Los protestantes reforzaron su posición política con la formación de la Liga de Schmalkalden. Carlos quiso evitar la violencia y le solicitó al papa la convocatoria de un Concilio pero éste se negó. Agotadas las dos vías pacíficas, Carlos V reconoció no tener fuerza para una represión violenta y aplazó la resolución del problema.
En 1532 Carlos aceptó un arreglo provisional del tema protestante, la Paz de Nuremberg, que establecía que nadie podría ser condenado por herejía hasta la convocatoria de un concilio.
En 1545, Carlos V intentó sin éxito negociar un acuerdo en la Dieta de Worms, allí se convenció de la imposibilidad de solucionar la ruptura por las vías pacíficas y solicitó a la Santa Sede ayuda para enfrentarse militarmente a la Liga Schmalkalden, el papa aceptó la solicitud. A finales de ese mismo año comenzaron las sesiones del Concilio de Trento. En 1546, Carlos convocó una nueva Dieta de Ratisbona, pero las negociaciones fracasaron de nuevo. Poco después Carlos declaró proscritos a dos de los príncipes luteranos más influyentes, lo que dio inicio a la guerra contra la Liga. En 1547 las tropas imperiales atacaron el corazón de Alemania, logrando la victoria de Mühlberg. Muerto Francisco I (1547) y dominados los príncipes luteranos, Carlos se encontró con una ocasión excelente para lograr el control efectivo del Imperio y el fin del cisma protestante, pero las medidas tomadas por el emperador no tuvieron el éxito deseado.
En 1548, Carlos trató de solucionar el problema religioso con independencia del Papado, proponiendo un compromiso llamado Interim, en el que imponía a los protestantes el respeto a la doctrina católica y a la autoridad del papa. El documento no satisfizó ni a los protestantes ni a la Iglesia Romana y quedó sin efecto.
En 1551, Francia volvió a cobrar protagonismo con Enrique II que se alió con los príncipes protestantes a cambio de tres plazas de gran importancia estratégica y consiguió que Solimán abandonase su tregua, tomase Trípoli y se acercase a la frontera austriaca. Además, Mauricio de Sajonia abandonó las filas imperiales para aliarse a los protestantes. Acuciado por las amenazas y con grandes dificultades financieras, Carlos asistió al desmoronamiento de su idea imperial.