Después de tantas guerras y conflictos, Carlos V entró en una fase de reflexión: sobre sí mismo, sobre la vida y sus vivencias y, además, sobre el estado de Europa. La vida terrenal de Carlos estaba llegando a su conclusión
Los grandes protagonistas que junto con él habían trazado la escena europea en la primera mitad del siglo XVI habían fallecido: Enrique VIII de Inglaterra y Francisco I de Francia en 1547, Martín Lutero en 1546, Erasmo de Rotterdam diez años antes y el papa Pablo III en 1549.
El balance de su vida y de aquello que había completado no era del todo positivo, sobre todo en relación con los objetivos que se había fijado. Su sueño de un Imperio universal bajo los Habsburgo había fracasado; así como su objetivo de reconquistar Borgoña. Él mismo, aunque autonombrándose el primer y más ferviente defensor de la Iglesia Romana, no había conseguido impedir el asentamiento de la doctrina luterana. Sus posesiones de ultramar se habían acrecentado enormemente pero sin que sus gobernadores hubiesen podido implantar estructuras administrativas estables. Pero tenía consolidado el dominio español sobre Italia, que se aseguraría después de su muerte con la Paz de Cateau-Cambrésis en 1559 y duraría ciento cincuenta años.
Carlos V comenzaba a tener conciencia de que Europa se encaminaba a ser gobernada por nuevos príncipes, los cuales, en nombre del mantenimiento de los propios Estados, no intentaban mínimamente alterar el equilibrio político-religioso al interior de cada uno de ellos. Su concepción del Imperio había pasado y se consolidaba España como potencia hegemónica.
En las abdicaciones de Bruselas (1555–1556), Carlos I deja el gobierno imperial a su hermano, el rey de romanos Fernando (aunque los electores no aceptaron su renuncia formalmente hasta el 24 de febrero de 1558 ) y la de España y las Indias a su hijo Felipe. Regresó a España en una travesía en barco desde Flandes hasta Laredo, con el propósito de curar la enfermedad de la gota en una comarca de la que le habían hablado por su buen clima y alejada de las grandes ciudades, la comarca extremeña de La Vera. Tardó 1 mes y 3 semanas en llegar a Jarandilla de la Vera, lugar donde se hospedó gracias a la hospitalidad de los Condes de Oropesa que cedieron su castillo en dicha villa al Rey Carlos I. Allí esperó desde noviembre de 1556 hasta el día 3 de febrero de 1557, a la espera de que finalizaran las obras de la casa palacio que mandó construir junto al Monasterio de Yuste. En este plácido lugar permaneció un año y medio en retiro, alejado de las ciudades y de la vida política, y acompañado por la orden de los Jerónimos, quienes guiaron espiritualmente al monarca hasta sus últimos días. Finalmente, un 21 de septiembre de 1558 falleció de paludismo tras un mes de agonía y fiebres, causado por la picadura de un mosquito proveniente de las aguas estancadas de uno de los estanques construidos por el experto en relojes e ingeniero hidrográfico Torriani.
