En su cuarto viaje (1502-1504) exploro las costas de América Central.
En el ultimo viaje el almirante Colon va en busca del paso hacia la Especiera, no obstante descubre el territorio que se expande de Honduras hasta Panamá y después de un regreso azaroso, fallece.
Colon dirigio a los Reyes la propuesta del cuarto viaje quince dias después de la salida de Nicolas Ovando al continente americano. La autorización fue concedida el 14 de abril de 1502. Con una pequeña flota de cuatro navíos en total, menos de 250 toneladas, hay que situar la última expedición en las dimensiones heroicas del primer viaje. Los preparativos comenzaron en Sevilla el 3 de abril y terminaron en Cádiz el 9 de mayo. Este último viaje fue el más largo, veintisíes meses, del 9 de mayo de 1502 al 7 de noviembre de 1504.Fue también el de las ocasiones perdidas. Colón dejó escapar por poco el contacto con el imperio maya cuando, al llegar a la isla Bonacca y al cabo de Honduras, realizo el descubrimiento del Pacífico, cuando corrio a lo largo de casi toda la costa atlántica de América central, del cabo Honduras al golfo de Darién. Pasó a lo largo de la futura Castilla del oro (Veragua) sin sospechar las riquezas que encerraba. Sin embargo, este cuarto viaje aportó al conocimiento del Mediterraneo americano casi tanto como los tres primeros, y mucho más que todos los viajes menores de Hojeda, Peralonso Niño y Rodrigo de Bastidas a la costa de las Perlas.
Aparte Cólon, la empresa de los primeros años se habia limitado a la explotación privaa de los indios de Santo Domingo y al trueque, a menudo violento, de las perlas a lo largo de la costa de tierra firme. Las Indias anteriores al -cuarto viaje se limitaban de hecho a la base de la Isla La Española. Isabela, el mediocre lugar de la costa Norte, fue abandonado en provecho de Santo Domingo, la gran rada al Sur, y a la contraescarpa de la costa de tierra firme. El cuarto viaje iniciado más al Oeste fue un decisivo cambio espacial. Sin embargo, no sería Colón quien sacase las consecuencias de ello. Cuando llegó a Sanlúcar el 7 de noviembre de 1504, el Almirante era un hombre acabado. La muerte de Isabel la Catolica, el 26 de noviembre, le asestó un último golpe. Llegó hasta la Corte, afectado ya por la arteritis -enfermedad de las largas veladas en pie, de la navegación a la estima-. Firmó su última voluntad el 19 de mayo y murió en Valladolid el 20 de mayo de 1506.
No obstante, a pesar de todos los avatares que sufrió, no se le concedió el reconocimiento debido y rápidamente cayo en el olvido no obstante lo que no se le discutió fue el título de ser el más grande navegante de todos los tiempos y el éxito del proyecto fue gracias al genio de Colon.