En 1366 se creó la Gobernación de Orihuela tras transformarse la antigua Procuración Genreal instituida por Jaime II en 1309. La capital era la ciudad de Orihuela, y desde un principio existió una rivalidad con la ciudad de Alicante, algo que se incrementó tras crecer la economía portuaria de esta ciudad.
En 1564, Orihuela consigue convertirse en sede episcopal e independizarse así de Cartagena. Este sería un gran paso, ya que llegaron hasta el rey Felipe II para poder conseguir dicho objetivo, y que finalmente se vio cumplido.
Desde el siglo XVII, los conflictos fueron frecuentes ya que la ciudad de Alicante pretendía conseguir el status institucional de Orihuela. Como consecuencia, Alicante creó su propia gobernación. Además, intentaba conseguir mediante sobornos todas sus demandas a la Corte, algo que pronto comenzó a realizar también Orihuela. También, en este mismo siglo, concretamente en 1610, se creó la Universidad de Orihuela por los dominicos, que cobraría una gran importancia hasta que en 1807 dejó de funcionar.
Finalmente, tras la guerra de Sucesión, en la reorganización de las Gobernaciones, Alicante y Orihuela se constituyeron como cabezas de sus respectivas jurisdicciones, separándose así también de manera territorial. La lengua valenciana desaparecería y con ella, también parte de las rentas de la ciudad.
En cuanto a otros aspectos, sufriría una crisis poblacional y económica, debido a las pestes de 1648 y 1678, que se revertiría a comienzos del siglo XVIII gracias al Cardenal Belluga, que impulsó la huerta y ayudó a la colonización de ésta.
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