Flandes fue conocido como la Tumba del Imperio Español por de recursos gastados y de hombres muertos. Estos problemas comenzaron ya en la época de Felipe II, y duraron cerca de 80 años.
Las dificultades de su hermano en Flandes lo obligaron a abandonar su empresa africana (Túnez) y desplazarse allí como Gobernador General de Flandes,con la misión de detener el avance calvinista, misión en la que ya fracasaron grandes políticos y militares, como el Duque de Alba y Don Luis de Requesens; desarrollando una misión pacificadora que en nada concordaba con su carácter. Se mostró pacificador e intento llegar a un acuerdo con los lideres flamencos, llegando afirmar el Edicto Perpetuo en 1577, firma con la que consiguió apaciguar los ánimos y entrar pacíficamente en Bruselas.
Juan falto de tropas y recursos, vio cómo se esfumaban sus sueños de conseguir un reino. En un intento desesperado de conseguir fondos para su nueva empresa –invadir Inglaterra, liberar a María, reina de los escoceses, y casarse con ella–, envió a su secretario Juan de Escobedo para que convenciese al rey. Para su desgracia, Felipe II no estaba interesado en una guerra con Inglaterra, y Escobedo murió asesinado por instigación de Antonio Pérez, el secretario del monarca, para evitar que desvelase que éste mantenía contactos con los rebeldes de Flandes. Fracasados sus intentos, Juan de Austria tomó el castillo de Namur, llamó a los tercios, reanudó la guerra y derrotó a los sublevados en Glembours (1578). Al poco tiempo, a los 31 años, enfermó de tifus y murió, dejando el mando de su ejército a Alejandro Farnesio.
En varias ocasiones estuvo a punto de fundar un reino propio, en Túnez, o de conquistar otro, Inglaterra, pero a pesar de todo se le recordará siempre por la batalla de Lepanto y sus proezas militares.