En la Valencia del siglo XV, la locura implicaba una segregación; separar a los enfermos y aislarlos del cuerpo social, reuniéndolos en zonas específicas y periféricas.
Sin embargo, el Hospital de Inocentes no se edificó fuera del recinto urbano y alejado de este sino que se integró en el sistema asistencial de la ciudad, construyéndose en unos terrenos situados en la parte suroeste de la muralla, donde ya existían otros tres hospitales.
El Hospital de Inocentes se planificó para alojar a los internos en función de su grado de peligrosidad y atendiendo a una estricta separación de sexos lo que, a pesar de todo, no impidió que varias enfermas dieran a luz.
En el plano que un delineado entre 1701 y 1704 por el padre Tosca, se ven, contiguos a la muralla, tres edificios: uno en forma de T y, al otro lado de la iglesia, otros dos, separados entre sí. En otro plano del XIX se identifica la construcción en T como la «Casa de las locas», por lo que se podría suponer que una de las otras edificaciones fuera el alojamiento de los varones y la otra albergase las celdas de aislamiento o jaulas para los casos más graves y violentos.
En el siglo XVII se llevaron a cabo obras en esos edificios aunque no parecen haber modificado la configuración de los espacios reservados a los locos ni la voluntad de mantenerlos algo alejados del centro de la ciudad. Estas obras sirvieron de hecho para confinar aún más a los internos. Las obras que se realizaron con el paso del tiempo, tendieron a aislar a los internos del mundo exterior y a compartimentar cada vez más el espacio, primero en función del sexo y después, dentro de cada casa, en función del comportamiento y del grado de reclusión necesario.
En estas instituciones también encontraríamos medios de sujeción para controlar la furia destructora de ciertos dementes: grilletes, cepos, cadenas y collares de hierro e incluso primitivas camisas de fuerza fabricadas con pieles de animales, que les cubrían de la cabeza a los pies.
En resumen, el tratamiento de la locura consistió, primero, en aislar a los locos del resto de los ciudadanos y separar a hombres y mujeres, a los pacíficos de los furiosos y a los distinguidos de los ordinarios y, después, en atajar su enfermedad confinándolos en recintos cada vez más estrictos hasta que, en el siglo XVII, se les apartó de los enfermos comunes del Hospital General.
Según los documentos, también se atendió a la higiene de los internos, por ejemplo se les afeitaba y bañaba con regularidad y se procuraba acabar con la tiña y la sarna (afecciones muy frecuentes).
En cuanto a los tratamientos se puede destacar que, siguiendo a Galeno, se creía en la época que la perturbación provenía de un desequilibrio humoral por lo que a los enfermos se les administraban purgantes, laxantes, sedantes, compuestos cordiales y jarabes reconfortantes. Así se purificaban los humores pletóricos, se calmaba la ruidosa agitación de los frenéticos y se intentaba sacar a los simples y apáticos de su postración.
En el inventario de 1590 se mencionan narcóticos como la adormidera o el beleño y somníferos como el jarabe de absenta, a los que se suman en los de 1668 y 1691 otras sustancias como la belladona o el eléboro.
Si salían del hospital, los locos llevaban signos distintivos que los identificaban, objeto a la vez de segregación y asistencia y con los que habría que usar tanto la prudencia como la misericordia. Para ello se les daban por ejemplo ropas vistosas.
Por último, hay que señalar que los locos participaron a menudo en los distintos cortejos y procesiones que recorrieron la ciudad, casi siempre a la cabeza de los mismos y, a veces, en compañía de huérfanos y expósitos. Niños y locos ofrecían a los transeúntes el rostro de la inocencia y servían como propaganda de la bondad de las autoridades civiles y religiosas. Su presencia era asimismo motivo de diversión.