El 2 de mayo de 1526 se constituía la Liga de Cognac. Formada por Francia, Florencia, Venecia y el papa Clemente VII; su objetivo era la monarquía hispánica. Todas las regiones italianas se ponían en contra de los Habsburgo. Carlos V respondió enviando las tropas imperiales constituidas por 45.000 furiosos soldados dirigidos por Carlos de Borbón. Los ejércitos se dirigieron hacia Roma y la sitiaron. Carlos de Borbón animó a sus soldados a saquear la ciudad, ofreciendo el botín a obtener como pago a las soldadas pendientes. El general murió durante el asalto -iniciado el 6 de mayo de 1527- y las tropas, sin jefe, se dedicaron al pillaje y a la destrucción. Roma sufrió un brutal saqueo durante una semana, con la sistemática violación de todas las jóvenes que se encontraron en el camino. Los soldados de la guardia suiza lucharon ante la basílica de San Pedro en defensa del papa, retrocediendo hasta los escalones del altar mayor. De los 150 guardias sólo sobrevivieron 42 pero entre sus enemigos las bajas fueron de 800. Los guardias supervivientes formaron un círculo alrededor de Clemente VII, pudiendo escapar a Castell Sant’Angelo donde se refugió. Sólo aguantó el sitio de los imperiales durante una semana, rindiéndose a sus captores. Siete meses después el emperador Carlos le concedió la libertad, tras ceder algunas plazas italianas y realizar el pago de 300.000 ducados para soldada del ejército. En recuerdo de la heroica defensa de la vida del papa por parte de la guardia suiza, cada 6 de mayo juran sus cargos ante el papa los nuevos alabarderos y toman posesión los ascendidos.
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El Saco de Roma
